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氘可来昔替尼将为中国银屑病患者带来全新口服治疗选择，满足个体化治疗需求。
作为一种慢性、复发性、炎症性、系统性疾病，银屑病对患者生活质量影响巨大。按照疾病严重程度，银屑病患者可分为轻度、中度和重度，中重度银屑病患者应尽早启动系统性治疗[1]。近年来，银屑病靶向治疗发展迅速，除了注射给药的生物制剂外，口服给药的小分子靶向药物也为银屑病系统治疗贡献了重要创新力量。
10月18日，全球首个口服酪氨酸激酶2（TYK2）变构抑制剂氘可来昔替尼片（商品名：颂狄多，以下简称“氘可来昔替尼”）作为1类新药，在我国获批用于适合系统治疗或光疗的成年中重度斑块状银屑病患者。近期，氘可来昔替尼上市会隆重召开。值此契机，“医学界”与北京大学人民医院张建中教授和上海市皮肤病医院/同济大学附属皮肤病医院史玉玲教授进行了深度交流。两位专家就氘可来昔替尼在中国获批的重要研究——POETYK PSO-3研究进行了详细解读，并深入探讨了其在国内银屑病诊疗中的前景。在交流中，张建中教授与史玉玲教授不约而同地表示，氘可来昔替尼将为中国银屑病患者带来全新口服治疗选择，满足个体化治疗需求。
张建中 教授
北京大学人民医院皮肤科主任医师、教授、博士生导师
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中华医学会皮肤性病学分会特应性皮炎研究中心首席专家
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研究方向：特应性皮炎、银屑病、脱发、GVHD、转化医学
史玉玲 教授
主任医师、教授、博士研究生导师，现任上海市皮肤病医院副院长
回顾关键研究，
氘可来昔替尼在中国患者中表现如何？
作为POETYK PSO-3研究的Leading PI，张建中教授回顾了该研究的整体情况和主要结果。POETYK PSO-3研究是氘可来昔替尼首个以中国人群为主的亚洲Ⅲ期研究，共纳入220名成人中重度斑块状银屑病患者，中国患者占比高达81.8%。其中，史玉玲教授团队所在医院是入组人数最多的中心。
张建中教授现场分享
结合研究的主要结果，张建中教授表示，POETYK PSO-3研究中氘可来昔替尼的疗效数据相比其在欧美研究中的数据略有优势。具体而言，第16周时，POETYK PSO-3研究中氘可来昔替尼治疗组PASI 75应答率高达68.8%[2]，而POETYK PSO-1、POETYK PSO-2研究中对应的数据为58.4%和53.0%[3,4]，数值相差10个百分点以上。同时，POETYK PSO-3研究16周时，氘可来昔替尼组PASI 90应答率为38.2%，也显著优于对照组。对此，张建中教授认为：“POETYK PSO-3研究提供了高等级的临床证据，证实了氘可来昔替尼不仅在高加索人群中有效，在亚洲地区人群中的疗效也十分突出。”此外，张建中教授还提到，POETYK PSO-3中氘可来昔替尼的安全性也与其国际研究数据相似，且未报告肿瘤、重大心血管事件等严重不良反应。
史玉玲教授现场分享
随后，史玉玲教授回顾了今年10月召开的欧洲皮肤病与性病学会年会（EADV）上氘可来昔替尼公布的全球3年随访数据（POETYK PSO-LTE研究）[5]。结合最新数据，史玉玲教授表示，从16周到52周，再到148周，PSO系列研究中的PASI 75/90应答率均稳中有升，未发生疗效衰减，这对于银屑病的长程管理具有重要意义。
氘可来昔替尼治疗148期间临床应答情况（TFR计算数据）
此外，结合POETYK PSO-LTE研究中的安全性数据，史玉玲教授指出，氘可来昔替尼持续治疗148周期间，不良事件（AE）或严重AE的发生率没有增加，且严重AE发生率较低，提示其长期用于中重度银屑病患者的治疗具有良好的安全性。
目前，POETYK PSO-3研究也已经进入长期拓展阶段，张建中教授透露，拓展研究正在有序进行，未来将择期发布后续的长期随访结果。随着研究的持续进行，将累积更多中国人群临床数据，期待能为氘可来昔替尼的临床应用提供更多循证依据。
白介素（IL）-23/IL-17通路是银屑病发生与进展的核心通路[1]，该通路也受到Janus激酶（JAK）家族介导的JAK-STAT通路的调控。TYK2是JAK家族中的成员（其他成员包括JAK1、JAK2、JAK3），主要负责介导IL-23、IL-12、I型干扰素细胞因子的信号传导，从而影响IL-17等炎症因子在下游的生成。因此，从机制来说，氘可来昔替尼通过抑制TYK2治疗银屑病的思路与白介素类生物制剂可以说是“一脉相承”。
史玉玲教授表示，口服的给药方式、无免疫原性是小分子靶向药物的特色。此外，氘可来昔替尼是全球首个TYK2变构抑制剂，相较于传统竞争性抑制，它独特的变构抑制设计能够保证高选择性地精准靶向TYK2，为其良好安全性打下了基础：
以往的JAK抑制剂均采用竞争性抑制，即通过“抢占”激酶活性结构域上的ATP结合位点，使其无法与ATP结合，阻断下游的信号传导。但ATP结合位点的结构在四个JAK家族成员中显示出高度相似性，因此容易产生“脱靶”效应，降低了治疗选择性；
而氘可来昔替尼则通过与结构独特的TYK2调节结构域结合，促使其活性结构域的构象发生改变，阻止其与ATP结合，从而精准阻断TYK2下游信号通路转导。通过变构抑制，氘可来昔替尼可实现高度选择性，在发挥疗效的同时不影响JAK1~3下游介导的正常生理功能，减少了相关不良反应的发生。
竞争性抑制 vs. 变构抑制
对于氘可来昔替尼未来在临床中的使用前景，两位专家也分享了自己的观点。
张建中教授表示，既往没有TYK2变构抑制剂和其他小分子靶向药物的时候，面对不适合或不方便接受注射给药的患者，或者一些身处较远地区的患者，临床医生可选择的治疗方式非常有限，而传统的口服系统治疗药物（如甲氨蝶呤）的安全性又不够理想。他感慨道：“过去，需要系统治疗的银屑病患者，除了选择生物制剂，只能选择副作用大的传统口服药或不足以控制病情的外用药；现在，我们的药物列表中新增了TYK2变构抑制剂的选项，这和过去很不一样。”氘可来昔替尼的加入，为更好地满足患者的临床需求打通了新的道路，让临床医生的治疗方案更加灵活，也为患者提供了新的治疗选择。
史玉玲教授表示，无论是小分子靶向药物还是生物制剂，实际上都是从免疫通路层面出发，针对这些通路中的关键环节来治疗银屑病的，因此在选择治疗药物时，医生会同步考虑这两类药物的可行性。但同时，史玉玲教授进一步指出，银屑病作为一种需要终身治疗的慢性疾病，在选择治疗方案时，患者的治疗诉求和医生考量具有同等重要的作用：“临床上每位患者的病情和治疗诉求都不一样，例如，有的患者病情很重，拒绝注射治疗，只愿意接受口服治疗；有的患者病情不重，但希望能够快速改善病情。这就需要我们在排除了原则性的限制条件后，和患者进行良好的沟通，做到个体化治疗。”
与史玉玲教授一样，对于“患者参与决策”的个体化治疗理念，张建中教授也表示十分赞同：“临床医生要关注患者的治疗诉求，和患者充分解释不同药物选择的疗效、安全性等特点，这对于患者后续依从治疗、进行疾病长期管理具有重要意义。”
从药物机制、临床研究数据到临床用药决策，两位皮肤领域专家进行了详细、精彩的分享。综合来看，氘可来昔替尼作用机制明确，在亚洲患者中疗效证据扎实、安全性良好，其在我国的成功上市为中重度银屑病患者的治疗提供了更加多元化的选择。而随着患者认识疾病、参与医疗决策的程度越来越深，临床医生更应该注重患者本人的治疗需求，为其提供个体化的治疗方案。
参考文献：
[1]中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会, 中国银屑病诊疗指南（2023版）, 中华皮肤科杂志 . 2023, (7): 573 -625 .
[2]https://clinicaltrials.gov/study/NCT04167462?tab=results#outcome-measures
[3]Armstrong, A. W., Gooderham, M., Warren, R. B., Papp, K. A., Strober, B., Thaçi, D., Morita, A., Szepietowski, J. C., Imafuku, S., Colston, E., Throup, J., Kundu, S., Schoenfeld, S., Linaberry, M., Banerjee, S., & Blauvelt, A. (2023). Deucravacitinib versus placebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis: Efficacy and safety results from the 52-week, randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 POETYK PSO-1 trial. Journal of the American Academy of Dermatology, 88(1), 29–39. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2022.07.002
[4]Strober, B., Thaçi, D., Sofen, H., Kircik, L., Gordon, K. B., Foley, P., Rich, P., Paul, C., Bagel, J., Colston, E., Throup, J., Kundu, S., Sekaran, C., Linaberry, M., Banerjee, S., & Papp, K. A. (2023). Deucravacitinib versus placebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis: Efficacy and safety results from the 52-week, randomized, double-blinded, phase 3 Program fOr Evaluation of TYK2 inhibitor psoriasis second trial. Journal of the American Academy of Dermatology, 88(1), 40–51. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2022.08.061
[5]Strober et al. MOR over 3 Years in PSO-1 and PSO-2. EADV2023
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