刘凤林教授
【引用本文】刘凤林，蔡天翼. 早期胃癌内镜黏膜下剥离术后追加手术的时机与术式选择[J]. 中国实用外科杂志,2022,42(10):1126-1131,1135.
内镜治疗技术的发展推动了早期胃癌的早诊早治。然而，随着内镜黏膜下剥离术（ESD）治疗适应证的逐步扩大，非治愈性切除病例也呈现增多趋势。因此，对于该类病人的补救处理值得进一步探讨并规范统一。结合日本胃癌学会（JGCA）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）及美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和各项相关临床研究，并回顾性分析单中心数据后可得出结论，内镜切除根治度C（eCura-C）的病人具有相对较高的癌残留和淋巴结转移风险，对于此类非治愈性切除的病人，ESD后的补救处理建议以外科手术为主，但仍须结合具体的非治愈性因素及病人一般情况进行个体化治疗，因为追加手术仍有较高的术后病理学无癌残留和手术并发症的风险。追加手术时机和术式选择已基本明确，其中淋巴结清扫范围可参考早期胃癌相关规定，如何进一步缩小手术范围，最大程度保留胃功能仍是未来术式选择的研究重点。如何准确预测非治愈性切除病人的淋巴结转移、精准前哨淋巴结活检、可疑转移淋巴结示踪及腹腔镜内镜联合手术是未来的发展方向。
基金项目：国家自然科学基金（No.82172803）
作者单位：复旦大学附属中山医院普通外科，上海 200032
通信作者：刘凤林，E-mail:liu.fenglin@zs-hospital.sh.cn
1 ESD的适应证
第93届日本胃癌学会（Japanese Gastric Cancer Association，JGCA）年会发布第6版日本《胃癌治疗指南》（以下简称新版日本指南），将内镜切除的绝对适应证进一步扩大［3］。随着JCOG1009/1010试验结果的正式公布，在新版指南中，绝对适应证纳入了局限于黏膜层（cT1a），肿瘤长径＜2 cm，无溃疡形成，未分化型早期胃癌。而上一版指南中，绝对适应证的范围是：（1）大体可见的分化型黏膜内癌（cT1a），不伴溃疡。（2）肿瘤长径≤3 cm大体可见的分化型黏膜内癌（cT1a），伴溃疡。ESD的扩大适应证为：（1）符合绝对适应证的分化型癌，初次ESD或EMR治疗后根治度为eCuraC-1，局部复发后内镜下判断为cT1a期的病变。（2）肿瘤长径＞2 cm的大体可见的未分化型黏膜内癌（cT1a），不伴溃疡。 由于欧美国家早期胃癌发病率较低，因而循证医学证据相对缺乏，其主要参照日本指南。如《美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南：胃癌（2019.v1）》（以下简称NCCN指南）中对内镜下切除的指征主要参照日本指南，规定为：直径≤2 cm，未侵及黏膜下层，无脉管癌栓，肿瘤侧缘与底侧边缘明确，病理学检查提示为高中分化或高分化的胃癌［4］。
部分研究结果显示，早期胃癌ESD后追加根治性切除术的病人，与直接行标准胃切除术者相比，5年生存率差异无统计学意义，这提示在符合适应证的情况下先行ESD治疗是合理的［5-6］。
2 ESD后追加手术的适应证
ESD失败，即非治愈性切除（non-curative resection），定义为任何不符合扩大适应证的内镜下切除。对于该部分病人，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南并未阐述处理措施；NCCN指南中则认为该部分病人可追加手术；日本指南中，对该部分病人的处理则按照危险因素的不同分别进行了治疗推荐［3］。 对于非治愈性切除病人，由于缺乏前瞻性临床研究，追加手术的适应证人群目前仍无定论。但总体上，非治愈性切除的治疗原则应考虑：（1）淋巴结转移的可能。（2）残留癌的风险（切缘阳性或局部复发）。在排除淋巴结转移的情况下，无论是切缘阳性或是局部复发均可通过再次ESD得到完整切除。因此，如何有效预测非治愈性切除病人术后的淋巴结转移风险，是后续指导非治愈性切除术后补救治疗的关键［3,7］。
为评估非治愈性切除病人的淋巴结转移风险，Hatta等［8］提出一个简单的评分系统（总分7分），即eCura评分系统来帮助治疗决策。该系统纳入了肿瘤大小（1分）、浸润深度（1分）、淋巴管侵犯（3分）、静脉侵犯（1分）、垂直切缘阳性（1分）5个因素，通过最终评分将非治愈性切除病人分为低危（0～1分）、中危（2～4分）、高危（5～7分）。Hatta等［9］在后续的多中心大样本（n=1969）研究中发现，低危组可采用密切随访，而高危组淋巴结转移发生率则高达22.7%，建议追加外科手术。Niwa等［10］进一步验证了该系统对于局部癌残留（cancer residue）的预测能力。
受以上结果的影响，第5版日本指南将ESD根治性评价中“治愈或非治愈性切除”的表达更新为“内镜根治度（eCura）” ［11］。上述两种系统有一定的对应关系，但也有不同，例如：前者并未纳入组织学类型，而“内镜根治度（eCura）”系统将未分化型癌病灶过大（直径＞2 cm）或侵犯过深（累及SM）归入eCuraC-2。对于eCura-A及eCura-B的局部癌残留病人，上述指南仅推荐密切随访观察，eCura-C则是非治愈性切除病人。若出现非整块切除或水平切缘阳性作为唯一非治愈因素时，定义为eCuraC-1。对于该部分病人，指南推荐可选择再次ESD、手术治疗或严密随访。
而对于其他非治愈性切除病人，定义为eCuraC-2。李子禹等［12］认为，该类病人追加手术是可行的，但其特异度很低（20%），仍需要探索并纳入其他预测因素以减少不必要的手术。该部分病人具有较高淋巴结转移风险，日本指南推荐追加手术治疗［3］。尽管目前仍有争议，但大多数临床证据均显示手术治疗可使生存获益［5-6,13-17］。其中，Suzuki等［16］的多中心研究结果提供了有力证据。该研究纳入了1969例非治愈性切除病人，其中1064例追加手术，905例观察随访。采用倾向性评分匹配553对病人进行分析，结果显示，两组病人5年总体生存率分别为91.0%及75.5%（P<0.001），疾病特异性生存率分别为99.0%及96.8%（P=0.013）。
综上，根据已有的临床证据，对eCuraC-2（eCura评分系统高危组）病人，及部分eCuraC-1（eCura评分系统中危组）病人，经详细评估、共同决策后，追加手术是目前安全可行的治疗原则。但须注意，前述Hatta等［8］的研究中高危组仅有6.0%的病人出现肿瘤复发。同时，在因非治愈性切除追加手术的病人中，淋巴结转移发生率也仅为5.6%～9.3%［15-18］。此外，补救手术也增加了手术并发症的风险并带来了生活质量的下降，对此部分病人，还存在追加手术后病理学标本无癌残留的可能。如何提出更准确预测淋巴结转移及肿瘤复发的模型，以减少不必要的手术，仍是未来的研究重点。因此，除病理学特征外，部分学者正试图寻找其他可用于预测术后淋巴结转移的危险因素。Pyo等［19］的研究认为，对于年龄＞70岁的病人，采取单纯观察策略的预后显著差于追加手术，而且较相同情况的年龄＜70岁病人的预后更差。Yano等［20］发现，对于年龄＞75岁的病人行追加手术对预后的改善有限，提示在这部分人群中应以“观察等待”为主要治疗策略。Osumi等［21］发现EB病毒阳性的胃癌（EBVGC）病人，其淋巴结转移发生率显著低于EBV阴性胃癌（non-EBVGC），提示常规检测EBV感染状态可能有助于避免不必要的手术。
值得一提的是，以胃切除手术为标准治疗的病变中，有一部分通过ESD也能够治愈，即ESD的相对适应证。符合ESD相对适应证的前提是术前判断淋巴结转移发生率极低，在此基础上，若病人因身体状况不能选择胃切除术，在充分向病人说明情况、病人知情同意的情况下，可选择ESD进行治疗［3］。
2.1 ESD后非治愈性切除的病人追加手术的必要性 对不符合ESD绝对和扩大适应证的病人，以胃切除术作为标准治疗方案，并优先考虑功能保留胃切除术，同时选择适当的淋巴结清扫范围。切缘或基底的根治性切除是用来评估ESD后是否需行追加手术的重要指标。对于单纯水平切缘阳性的病人，由于其淋巴结转移发生率并不高，是否需行追加手术仍存在一定争议。部分研究表明，单纯随访是可行的策略。Sekiguchi等［22］的研究纳入77例水平切缘阳性的ESD治疗病人，中位随访时间为60个月，仅11.9%有局部复发，无远处转移发生，5年总生存率为94.2%。另有研究表明，分块切除肿瘤的病人复发风险更高，但在10年随访期中，并未出现肿瘤导致的死亡［23］。但另一方面，在其他研究中，再次内镜治疗、手术治疗的作用也得到证实［24］。毛新宇等［25］研究发现，2例单纯水平切缘阳性的非治愈性切除病人，在施行追加手术后，术后病理学检查均存在肿瘤残留，但未见淋巴结转移。该研究将切缘阳性及癌组织紧靠切缘的病人与切缘阴性病人进行对比，结果显示，存在脉管及淋巴管侵犯、UL（+）及浸润SM层的病人出现切缘或基底阳性的风险有增高趋势，但差异无统计学意义，可能与研究的样本量较小且单中心有关。Oda等［26］报道了对于298例非治愈性切除的早期胃癌病人的研究，其中72例为单纯水平切缘阳性的病人，其余226例为存在较高淋巴结转移风险的病人，分为追加手术组与随访组，结果证实，两组病人淋巴结转移发生率、长期无病生存率差异无统计学意义。综上所述，由于缺乏随机对照研究的支持，对于eCuraC-1的非治愈性切除仍无公认的标准治疗方法，对于部分临床评估为非治愈性切除的病人，追加手术并非必须，选择内镜下治疗或密切随访也可能更适合病人。
2.2 ESD后追加外科手术的时机选择 2019年，Cha等［27］提出ESD后追加外科手术的最佳时机为1个月。该研究回顾了302例早期胃癌病人临床资料，均在ESD后追加了外科补救手术，分为早期手术组（≤29 d追加手术）和晚期手术组（>29 d追加手术），发现后者手术时间和术后住院时间均更短，5年生存率高（99% vs. 92%），但差异无统计学意义。王萌等［28］则将ESD后追加手术时间分为早期手术组（≤29 d追加手术）和延迟手术组（30~90 d追加手术），发现延迟手术组较早期手术组术中出血量减少，生存预后差异无统计学意义，且延迟手术组的淋巴结阳性率（12.9%）高于早期手术组（5.8%），虽差异无统计学意义，但仍需警惕延迟手术带来的淋巴结转移风险。
虽然延迟手术组和早期手术组在生存预后方面差异无统计学意义，但须考虑病人在等待手术过程中产生的焦虑心理以及这种心理对生活质量的影响。Choi等［29］发现，与手术组相比，ESD后非治愈性切除的病人更担忧癌症复发和淋巴结转移。笔者认为，追加手术时机的选择既要考虑淋巴结转移、炎症后手术难度和术中出血的风险，更应尊重病人的意愿，个体化把握手术时机。
2.3 晚期追加手术的病灶定位必要性及方式 在早期胃癌手术中，病灶定位一直是难点。特别是延迟手术时ESD创面已愈合，存在肿瘤定位困难的可能性。王萌等［28］在早期和延迟手术组的资料中加入定位方法的比较，定位方法包括术前内镜纳米碳定位、术中内镜吲哚菁绿（ICG）定位和术前内镜钛夹定位。结果显示，两组定位方法比较差异无统计学意义，但延迟手术组术前定位的比例（61.3%）高于早期手术组（44.2%）。值得注意的是，延迟手术组的胃标本癌残留率高于早期手术组，但差异无统计学意义（38.7% vs. 23.1%，P=0.129）。延迟手术导致胃标本癌残留率升高的可能原因包括：（1）ESD后早期创面边缘由于热灼伤效应，残留癌细胞不易检出。（2）手术延迟期间残留癌细胞局部增殖。
3 ESD后追加手术的术式选择
3.1 追加手术胃切除范围的选择 各指南并未明确规定非治愈性切除追加手术中胃的切除范围，可参考EGC手术中胃部相关切除范围。根据ESMO指南，在近端切缘距离肿瘤>5 cm时，可行远端胃切除术（distal gastrectomy，DG），否则应考虑全胃切除术（total gastrectomy，TG）。根据NCCN指南推荐，对T1b~T3期肿瘤应行胃切除手术，获得阴性病理学切缘（大体切缘距肿瘤≥4 cm）；对于位于远端的肿瘤，优选DG；而对位于近端的肿瘤，可选择近端胃切除术（proximal gastrectomy，PG）和TG［4］。根据新版日本指南推荐，对于eCuraC-1的病人，由于淋巴结转移的发生率不高，ESD补救切除、手术治疗或严密随访均可选择。对于此类淋巴结转移发生率低的病人，在排除淋巴结转移（cN0）或在术中联合局部淋巴结清扫的前提下，理论上在追加手术时应采用局部切除或节段切除，达到R0切除，即可达到肿瘤学根治［3］。
对于T1期病人，需要保证2 cm的安全切缘，对于边界不清的肿瘤，须行术前内镜标记。日本指南将胃切除术分为TG、DG、保留幽门胃切除术（pylorus-preserving gastrectomy，PPG）、PG、胃分段切除术（segmental gastrectomy）以及胃局部切除术（local resection）。在确保切缘距离肿瘤边缘>2 cm的基础上，可根据病人的实际病情以及胃切除术的适应证选择合适的切除方案：（1）若术前判断存在淋巴结转移（cN+），且能确保上述切缘距离时，选择DG或TG。（2）对胃中部且远侧缘距幽门>4 cm的肿瘤，若术前不存在淋巴结转移，可选择PPG。（3）对胃上部的肿瘤，若术前不存在淋巴结转移，可选择PG。PPG、PG、胃分段切除术和胃局部切除术均属于功能保留胃切除术［3,30］。
3.2 追加胃切除术手术方式的选择
3.2.1 胃下部癌的手术方式 对于胃下部1/3的EGC病人，腹腔镜辅助远端胃切除术（LADG）的疗效及安全性已得到较广泛的讨论和验证［31-34］。韩国多中心RCT研究（KLASS01）结果是最早的有效数据，该研究结果证明了对于Ⅰ期胃癌病人，LADG的围手术期并发症发生率及远期疗效均与开放手术相当［35-36］。日本JCOG0912研究结果则验证了LADG非劣于开放DG，两组在晚期术后并发症发生率和病死率方面差异也无统计学意义，进一步证实了LADG的安全性［37］。基于上述结果，新版日本指南强烈推荐将LADG应用于Ⅰ期胃癌病人［3］。
3.2.2 胃体部癌的手术方式 对胃中部1/3的EGC病人，PPG要求病灶远端距离幽门>4 cm（肿瘤下缘距离下切缘2 cm，下切缘距离幽门管≥2 cm）［38-39］。术中保留胃右血管及幽门下动静脉，选择性保留迷走神经肝支以保证幽门部正常的神经支配，淋巴结清扫的范围包括No.1、No.3、No.4sb、No.4d、No.6和No.7。韩国多中心RCT研究（KLASS-04）正在进行中，其关于腹腔镜辅助保留幽门胃切除术（laparoscopy-assisted pylorus-preserving gastrectomy，LAPPG）与LADG治疗中段EGC的对比数据，将为LAPPG的安全性和可靠性提供更高级别的循证医学证据。
3.2.3 胃上部癌的手术方式 韩国KLASS-03研究率先证实，对于早期胃上部癌，腹腔镜辅助全胃切除术（LATG）与开放TG的安全性相近［40］。我国CLASS-02研究则进一步证实，对于临床Ⅰ期胃癌，LTG与开放TG联合淋巴结清扫的手术安全性相当［41］。目前，对于PG，日本JCOG1401试验结果也已验证LATG和腹腔镜辅助近端胃切除术（LAPG）的安全性［3,42］。因此，对于Ⅰ期胃癌病人，强烈推荐行LADG，较弱推荐行LATG、LAPG［3,30］。
3.3 追加胃切除术联合淋巴结清扫的范围选择 对于非治愈性切除后的追加手术，淋巴结清扫范围可参考EGC。日本指南推荐，对不满足ESD绝对或相对适应证的临床分期为T1aN0，或直径≤1.5 cm的分化型T1b期肿瘤，行D1根治术；对其余分期为T1N0病人行D1+根治术；对cN+病人行D2根治术［3］。ESMO指南推荐，对T1期肿瘤清扫第1站淋巴结及局部第2站淋巴结，行D1+手术。NCCN指南未作相关推荐。
因此，对于eCuraC-1的病人，或eCuraC-2中肿瘤直径≤1.5 cm的分化型、底切缘阳性的病人，可行D1淋巴结清扫。对于其余eCuraC-2病人，若为cN0，推荐行D1+淋巴结清扫；若为cN+，推荐行D2淋巴结清扫。
除上述清扫方式外，前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）活检也是潜在的术中判断淋巴结是否发生转移并确定淋巴结清扫范围的方法。但目前在活检方式和示踪方法选择方面仍存在争议，只有少数中心直接使用SLN活检帮助确定切除范围。在示踪方法方面，目前的争议主要集中在两方面：（1）示踪剂的选择，如放射性胶体、蓝色染料、ICG荧光显像。（2）活检方式的选择，包括Pick-up（仅切除染色淋巴结）、分组（清扫染色淋巴结及周围同组淋巴结）和Basin（根据引流方向分组，清扫染色淋巴结及同一引流区域的各组淋巴结）［43-45］。
4 胃局部切除术联合SLN导航在EGC治疗中应用
胃局部切除术指的是手术涉及非全周性切除全部或部分胃壁。该手术的优势是对胃功能损伤控制最小［46］。腹腔镜胃局部切除术联合SLN导航有助于病人术后早期恢复以及提高生活质量。评估SLN的分布和病理状态有助于确定胃切除的最小范围，避免过度开展D2根治术［47-48］。对于直径较大的eCuraC-1病人或SLN活检排除淋巴结转移风险的eCuraC-2病人，其淋巴结转移发生率非常低，局部治疗仍然是首选治疗手段。但由于内镜切除技术操作困难，单独腹腔镜手术在切缘确认方面存在切缘不净或正常胃组织过度切除的风险，因而腹腔镜联合内镜手术（LECS）应运而生。该方式在保证安全切缘的前提下最大限度地保留了正常胃组织［49］。Park等［43］直接应用SLN活检确定淋巴结清扫范围的单中心研究结果进一步验证了上述手术的有效性，100例病人中，3年无复发生存率和总体生存率分别达到96%和98%，而所有复发病灶均在残余胃。JCOG0302研究采用ICG染色和Pick-up法清扫，其假阴性率高达14%［44］。大规模多中心前瞻性前哨淋巴结导航手术（sentinel node navigation surgery，SNNS）研究结果证明了胃癌SLN活检的有效性［45］。该研究采用蓝色染料和放射性同位素标记的胶体双示踪法，Basin法清扫，达到了较为满意的结果，试验纳入了397例cT1或cT2期且病变直径<4 cm的病人，检测SLN的敏感度及准确率分别为93%（53/57）和99%（383/387），而假阴性率仅为1%（4/397）。SENORITA研究发现，在直径≤3 cm的EGC中，相较于传统的腹腔镜胃癌根治术，腹腔镜下前哨淋巴结导航手术（LSNNS）3年无病生存率并没有达到设计的非劣阈值（95.5% vs. 91.8%），但在复发的补救手术后，3年总生存率类似［50］。导航组（LSNNS）病人的味觉、饮食限制、疼痛和焦虑评分均低于标准组（LSG），差异均有统计学意义；导航组（LSNNS）总体EORTC QLQ-STO22得分高于标准组（P<0.001），意味着LSNNS病人生活质量更高，同时该组病人的总蛋白、血红蛋白和BMI水平均显著高于LSG组。 虽然以上研究对象均为EGC病人，但其研究结果同样适用于非治愈性切除病人。笔者认为，随着未来胃癌SLN技术的不断完善化和标准化，以及分期诊断的精确化，下一步研究或将从长期生存率和病人生活质量等方面切入，进行多中心前瞻性Ⅲ期试验，对比腹腔镜辅助局部胃切除术和LECS与标准腹腔镜胃切除术后长期生存率，以评估保留功能的胃切除术与LECS的有效性。建立更精准化、个体化的EGC根治性手术将是未来的发展趋势。
综上所述，eCura-C的病人具有相对较高的癌残留和淋巴结转移风险，对于此类非治愈性切除病人ESD后的补救策略建议以外科手术治疗为主，但因追加手术具有较高的术后病理学无癌残留的风险，仍须结合具体的非治愈性因素及病人一般情况进行个体化治疗以达到最微创、损伤最小的手术效果。相信随着分子诊断越来越精准，针对肿瘤及微环境的免疫治疗越来越完善，也许在不久的将来，做手术决策会慎而又慎，“药到病除”会成为常态。追加补救手术时机把握和术式选择已大致达成共识，其中淋巴结清扫范围可参考EGC相关规定。如何进一步缩小手术范围，最大程度保留胃功能仍是未来术式选择的研究重点。如何准确预测非治愈性切除病人的淋巴结转移、精准SLN活检、可疑转移淋巴结示踪及LECS是未来的发展方向。
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（2022-09-13收稿）
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