JC是什么手术胃癌围手术期免疫治疗的应用

免疫治疗改变了晚期胃癌的治疗决策，CHECKMATE-649、Orient-16、RATIONALE-305 以及 KEYNOTE-859 研究结果显示，无论 PD-L1 表达水平如何，相较安慰剂联合化疗，免疫联合化疗均可显著改善晚期胃癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。而在胃癌的围手术期治疗中，免疫检查点抑制剂的使用情况又如何呢？今天就让我们来了解一下胃癌围手术期免疫治疗的现状。

《CSCO 胃癌诊疗指南（2024 版）》

《NCCN 胃癌诊疗指南（2024 版）》

证据：影像学分期为 Ⅲ 期（cT3～4aN1～3M0）和 Ⅳa 期（cT4bN0～3M0）的胃癌患者（AJCC 胃癌第 8 版 TNM 分期，无不可切除因素），由于肿瘤负荷较大，且淋巴结转移较多，单纯化疗 pCR 率低，且复发风险高。多项探索性 Ⅱ 期临床研究纳入 Ⅲ～Ⅳa 期可切除的 GC/GEJC 患者（KEYNOTE-585、MATTERHORN 研究纳入 ≥ Ⅱ 期可切除的局部进展期 GC/GEJC 患者），结果均显示：与单纯化疗比较，免疫联合化疗可以显著提高患者的 pCR 率。但由于 KEYNOTE-585 研究的另一个主要终点无事件生存期（EFS）未达到统计学显著性的改善（HR = 0.81，P = 0.0198，根据统计学假设，此次中期分析主要队列的 EFS 统计学临界值为 P = 0.0178）。因此，对于可切除的 Ⅲ～Ⅳa 期 HER2 阴性 GC/GEJC 患者，可在临床研究的背景下，考虑使用新辅助化疗联合免疫治疗。

证据：对于潜在可切除的肿瘤，由于无法直接手术切除，需要更有效的缩瘤方式治疗。一项 Ⅱ 期研究结果显示：与单纯化疗比较，免疫联合治疗的缩瘤效果更优。特瑞普利单抗联合化疗组患者的病理学完全消退/中度消退率（TRG0/1）比例显著高于化疗组（44.4% vs. 20.4%，P = 0.009）。Chen 等发起的 TAOS3BTrial 研究是针对 Borrmann Ⅳ 型、大体积 Borrmann Ⅲ 型及 Bulky N+LAGC 使用替雷利珠单抗联合 SOX 和阿帕替尼进行治疗，pCR 率达到 24%，R0 切除率为 100%。上述多项 Ⅱ 期探索性研究均提示：新辅助治疗阶段使用免疫联合治疗的 pCR 率为 20%～40%，肿瘤缩小效果显著。因此，对于有迫切肿瘤缩小需求的潜在可切除的 LAGC 患者，可以考虑使用免疫联合治疗。

证据：KEYNOTE-811 研究是一项大型 Ⅲ 期 RCT，其结果显示：与曲妥珠单抗 + 化疗比较，帕博利珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 化疗可以显著提高晚期一线 HER2 阳性 GC/GEJC 患者的中位 OS 为 20.0 个月比 15.7 个月（HR = 0.81，95%CI：0.67-0.98）。另一项 Ⅱ 期探索性围手术期研究数据显示：替雷利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗在 HER2 阳性 GC/ GEJC 患者围手术期的 pCR 率达 58.3%。根据上述试验数据，对于可切除的 Ⅲ～Ⅳa 期 HER2 阳性 GC/GEJC 患者，可在临床研究的背景下，考虑使用新辅助免疫治疗联合抗 HER2 靶向药物和化疗进行治疗。

证据：针对可切除 MSI-H/dMMR  GC/GEJC 患者，GERCORNEONIPIGA 和 INFINITY-2 项研究结果均显示：双免新辅助治疗可有效提高患者的 pCR 率，达到 60% 左右。DANTE 研究证实：与 FLOT 比较，FLOT 联合阿替利珠单抗可使肿瘤降期，pCR 率分别为 24% 和 15%，而 MSI-H 患者使用 FLOT 联合阿替利珠单抗 pCR 率可以达到 63% 。针对晚期 GC/GEJC 患者，免疫单药已成为 MSI-H/dMMR 患者的标准治疗方案。Ⅱ 期研究 RATIONALE-209 纳入 80 例局部晚期不可切除或转移性 MSI-H/dMMR 的实体瘤患者，使用替雷利珠单抗单药治疗，其中 GC/GEJC 患者 9 例，1 例达完全缓解，4 例达部分缓解，ORR 为 55.6%，安全性良好。一项纳入标准治疗失败的 dMMR/MSI-H 晚期实体瘤患者的前瞻性、多中心 Ⅱ 期临床研究中，共纳入 18 例二线及以上胃癌患者接受恩沃利单抗单药治疗，ORR 和疾病控制率分别为 44.4% 和 83.3%。因此，针对可切除的 Ⅲ～Ⅳa 期 MSI-H/dMMR GC/GEJC 患者，可考虑使用新辅助免疫治疗 ± 化疗进行治疗。

证据：KEYNOTE-585 研究以及多项Ⅱ期探索性研究均推荐给予新辅助免疫药物联合化疗（SOX、CapeOX、5FU+顺铂等）均为 3 个周期。MATTERHORN 研究术前治疗为 2 个周期免疫联合 4 个周期化疗。此外，多项 Ⅱ 期研究建议：新辅助免疫联合化疗（FOLFOX、FLOT、DCF 等）术前给予 4 个周期治疗。COMPASS-D 研究比较了进展期胃癌患者行 2 个周期或 4 个周期 SP（替吉奥+顺铂）方案与 DCS 方案新辅助化疗对生存时间的影响，其结果显示：2 个周期与 4 个周期化疗的病理学缓解率与手术切除率相似。鉴于此，新辅助免疫联合治疗建议基于化疗方案考虑行 2～4 个周期。

证据：探索免疫检查点抑制剂（ICIs）相关生物标志物、筛选潜在获益人群是近年来围手术期免疫治疗研究的重点之一。既往针对晚期胃癌患者，PD-L1 表达已证实可以有效预测免疫治疗的疗效。但围手术期 PD-L1 与疗效的关系目前仍在探索中。SHARED 研究结果显示：PD-L1 CPS≥5 的 GC/GEJC 患者使用免疫联合放化疗后具有更高的 pCR 率（PD-L1 CPS≥5 比 CPS<5，63.6% 比 28.6%，P = 0.072）。DANTE 研究结果显示：在 PD-L1 高表达情况下，与单纯化疗比较，阿替利珠单抗联合 FLOT 化疗的肿瘤退缩更明显。然而，PANDA 研究使用阿替利珠单抗联合 DOC（多西他赛），其结果显示：PD-L1 CPS≥5 或 ≥10 未能预测新辅助治疗的疗效。因此 PD-L1 的表达是否与 pCR 率相关，仍需更多探索。

证据：KEYNOTE-585 研究使用免疫联合 FP/XP/FLOT 方案，患者在接受新辅助治疗后 3～ 6 周进行手术；MATTERHORN 研究使用免疫联合 FLOT 方案则在新辅助治疗后 4～8 周进行手术。Tang 等的研究结果显示：手术要求在新辅助免疫联合 FP 化疗后 4～6 周内完成。Zhao 等的研究结果显示：针对可切除 HER2 阳性胃癌患者替雷利珠单抗联合曲妥珠单抗和 DOS（多西他赛+奥沙利铂+ S1）新辅助治疗后 4～6 周内行手术治疗。GERCOR NEONIPIGA 研究针对 MSI-H/dMMR 患者仅使用免疫治疗，手术要求在新辅助治疗后 4～6 周内完成。因此，在保障患者安全性和耐受的前提下，82% 的投票专家赞同新辅助治疗至手术时间间隔应在新辅助治疗结束后 3～6 周行手术，另外 18% 的专家认为新辅助治疗至手术时间间隔应在新辅助治疗最后 1 个周期治疗开始后 3～6 周行手术。

证据：对于新辅助治疗后达到 pCR 或 MPR 的患者，由于患者经新辅助治疗后无肿瘤细胞残留或仅见单个或小灶癌细胞残留，且目前尚无研究证实术后改变原方案对患者预后的影响。因此，推荐术后辅助治疗按照原方案进行。

证据：TRG 2/3 并不意味着新辅助化疗对胃癌无效。影像学评估肿瘤消退和 ypN 分期降低的患者可能受益于新辅助化疗。除了 TRG 分级，同时应参考肿瘤 T 分期和 N 分期在新辅助治疗后的改变。建议结合术前影像学和术后病理学退缩情况综合评估患者新辅助治疗的疗效。若基于影像学检查和 TRG 分级，肿瘤有退缩，术前影像学评效不考虑肿瘤进展患者，辅助治疗维持原方案。对于影像学检查考虑肿瘤进展，且未见肿瘤退缩的患者，建议多学科讨论拟定后续治疗方案。也可基于生物标志物和新型生物标志物的分析结果进行综合评估。

证据：病理学分期为 ⅢC 期患者（pT3～4a N3bM0 期和 pT4bN3a～3bM0 期），肿瘤负荷较大，且区域淋巴结转移数目超过 7 枚，这类患者术后复发风险极高。并且 Attraction-5 研究结果显示：纳武利尤单抗联合化疗用于 ⅢC 期患者可以显著延长患者的 RFS，降低 31%（HR = 0.69，95%CI 为 0.48～0.99）复发风险。若仅使用单纯化疗，仍然无法有效降低患者的复发风险，建议使用免疫联合化疗进行术后辅助治疗。

证据：Fukuchi 等对 151 例初始不可切除胃癌患者的回顾性研究结果显示：R0 切除的患者预后更佳，与非 R0 切除比较，5 年总生存率为 49% 比 15%。因此，R0 切除是 LAGC 患者预后的关键因素。对于非 R0 切除的患者，术后复发风险极高，单纯化疗无法有效降低患者的疾病进展或复发风险。且非 R0 切除患者由于仍有肿瘤细胞残留，应参考晚期胃癌进行系统治疗。鉴于此，对于未达到 R0 切除的 GC/GEJC 患者推荐使用免疫联合化疗进行术后辅助治疗。

证据：MSI-H/dMMR 患者为免疫优势人群，若新辅助治疗达到 pCR 或 MPR 的患者，建议手术后辅助治疗维持新辅助治疗方案进行治疗或单纯免疫维持治疗。若术后评估为 TRG 2 或 TRG 3，需结合术前影像学检查评估，参考推荐意见 9 进行综合判断。

证据：SHARED 等 3 项 Ⅱ 期研究均推荐在术后 4～6 周内安排辅助免疫联合治疗或辅助化疗。此外，Zheng 等的研究结果显示：术后间隔 ≥ 4 周行辅助治疗，最大推荐间隔为 6 周。手术后 > 8 周，辅助治疗的疗效将大幅度降低，综上所述，推荐在术后 4～6 周开始行辅助免疫治疗。