krt是什么药NRN重磅综述｜肺动脉高压与慢性肾病：患病率、病理生理学及预后

【编者按】我们常常关注的心肾综合征更多意义上是左心功能不全相关的心肾综合征，右心功能不全常常被忽视，而其所致的心肾综合征、肺动脉高压认识就更少了。刚刚发表在《自然综述肾脏病》上的这篇综述详细阐述了相关内容，一起来学习~

Nat Rev Nephrol 2024 Jun 18

肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）在慢性肾脏病（ chronic kidney disease，CKD）或肾衰竭患者中很常见，在右心导管插入术患者中估计患病率高达78%。PH与CKD的不良结局独立相关，早期发现和适当管理PH可能改善高危患者预后的可能性。

然而，CKD-PH的复杂，异质的病理生理学和临床特征需要进一步表征。CKD通常与左心室充盈压升高和容量超负荷有关，这可能导致肺血管硬化和毛细血管后PH。相比之下，一个具有高风险的独特患者亚组的特征是，在没有肺静脉高压的情况下，出现了肺血管阻力升高和右心室功能障碍，这可能代表了一种右侧心肾综合征，原则上定义为血容量过多、盐嗜性、心输出量低以及左心室功能正常。尽管CKD-PH可能对临床决策产生重要影响，但目前对CKD-PH的理解有限。特别是，在确定肾脏替代疗法或肾脏移植的适用性和时机时，是否应考虑PH尚不清楚。迫切需要更多的研究来解决这些知识差距，并改善患有CKD-PH或有CKD-PH风险的患者的预后。

• 肺动脉高压（PH）在慢性肾病或肾功能衰竭患者中很常见，并且与死亡率增加独立相关；相反，慢性肾病和肾功能衰竭在肺动脉高压患者中也很常见，并且与死亡率增加独立相关。

• 在左心-心肾综合征中，左心室功能受损会导致肺静脉高压，从而在肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度活化，盐嗜性和高血容量的情况下促进肺动脉高压以及肾功能不全。

• 在右心-心肾综合征中，肺动脉高压导致严重的肺动脉重塑，右心衰竭，尽管左心功能正常，但心输出量受损。该过程通过神经体液，交感神经和机械机制促进肾衰竭。

• 肺动脉重塑和肾衰竭的病理生理学存在主要重叠，这可以作为两种情况下潜在治疗靶点的基础。

• 对于肾衰竭中的PH或PH中的肾衰竭，尚未建立明确的筛选算法。

• PH可能是肾衰竭风险的潜在替代指标，在确定肾脏替代疗法和/或肾脏移植的时机和适当性时，可能存在通过考虑PH来改善预后的机会。

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肺动脉高压( pulmonary hypertension，PH )常见于原发性慢性肾脏病( chronic kidney disease，CKD )或肾衰竭患者，并与这些人群的不良临床结局独立相关。此外，被诊断为PH的患者往往会发展为CKD，这也与不良临床结局的高风险有关。心肾轴的病理生理学描述主要集中在左心功能不全的患者，转化和临床试验数据表明，靶向肾素-血管紧张素-醛固酮系统( RAAS )可以使心血管功能正常化并改善预后。在左心疾病患者中，肺静脉高压可能会通过促进双心室心力衰竭增加肾功能障碍的倾向，这种心力衰竭会损害肾动脉的出球小动脉和入球小动脉血流，分别导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的过度激活和肾静脉充血。

在孤立性肺血管疾病患者中也观察到肾脏调节异常。在肺动脉性高压( pulmonary arterial hypertension，PAH )中，虽然左心室(left ventricular，LV)功能正常，但右心室( right ventricular，RV )功能障碍时心输出量减少也会导致醛固酮增多症（编者注：PAH 是PH的一种特殊类型，特指由于肺动脉本身的病变导致的压力升高。PH 是一个涵盖所有类型肺动脉压升高的总称，而 PAH 则是PH的一种特定类型，涉及肺动脉本身的病变和高阻力。）。CKD，尤其是肾衰竭，是PH的常见原因和并发症。CKD和PH也与死亡率增加独立相关，并且这种风险在同时患有这两种疾病的患者中复合存在。

预测PH在CKD中的发展，反之亦然具有挑战性，部分原因是在受影响的患者中观察到的PH和CKD特征的异质性。明确CKD – PH相互作用中的病理生理学特征有助于改进治疗策略和改善患者预后。

在这篇综述中，我们提供了一个考虑潜在CKD – PH病理类型的框架，讨论了该人群的临床管理原则，并概述了需要进一步研究和考虑的关键知识缺口。

肺动脉高压（PH）定义为静息状态下通过右心导管检查（right-heart catheterization，RHC）评估的平均肺动脉压（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）>20 mmHg。从血流动力学角度，PH可进一步分为毛细血管前PH、毛细血管后PH或毛细血管前、后混合型PH。

毛细血管前肺动脉高压（PH）定义为肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）>2伍德单位（WU）（编者注：肺血管阻力的单位是Wood单位(Wood unit),缩写为WU。1WU等于1毫米汞柱(mmHg)/流量/分钟。这个单位是根据美国的生理学家伍德(Evan Fannan Wood)的名字命名）且肺动脉楔压（pulmonary arterial wedge pressure，PAWP）≤15 mmHg。

单纯毛细血管后PH的诊断标准为PAWP>15 mmHg且PVR≤2 WU，而如果PAWP和PVR均升高，则为毛细血管前后混合型PH。

根据相似的病理生理机制、临床表现、血流动力学特征和治疗方法，PH患者也可分为5个临床组：PAH组(WHO第1组)、左心疾病相关性PH组( WHO组2 )、肺部疾病相关性PH组(WHO第3组)、慢性血栓栓塞性PH组(WHO组4 )和不同病因相关性PH组(WHO组5 )。

由于治疗决策直接来源于该分型，因此PH的准确诊断和临床分型至关重要。全球只有大约6%的肺动脉高压（PH）患者患有肺动脉性高压（PAH），其特征是严重的纤维增生性和丛状血管病变，且不存在其他病因。肺血管病一词用于描述肺小动脉的重塑，是PAH中PVR (和mPAP )增加的病理生理事件。

虽然RHC是诊断的金标准，但临床上常规使用超声心动图来估计PH的概率；三尖瓣反流速度>3.4m/s或>2.8m/s，结合其他超声心动图征象，可能提示PH。超声心动图估测肺动脉压力最常用来提示PH，即肺动脉收缩压( systolic pulmonary arterial pressure，sPAP)>35mmHg，对应三尖瓣反流速度>2.8m/s。

CKD定义为> 3个月的肾脏结构或功能异常。CKD的诊断标准包括肾小球滤过率( GFR ) < 60 ml / min / 1.73 m²和/或存在肾脏损害标志物，如白蛋白排泄率≥30 mg / d、尿沉渣异常、肾小管功能紊乱导致的电解质或其他异常、组织学或影像学检查异常或肾移植史。CKD患者临床分期采用估算肾小球滤过率( eGFR )或蛋白尿定量评估。大多数描述PH患者CKD的流行病学研究使用血肌酐和eGFR值。   

心肾综合征通常被定义为一种心脏和肾脏的病理生理障碍，其中一个器官的急性或慢性功能障碍导致另一个器官的急性或慢性功能障碍。已提出5种不同形式的心肾综合征：1型(急性心肾综合征)描述了急性心力衰竭导致急性肾损伤；2型(慢性心肾综合征)描述了慢性心力衰竭导致进行性肾功能不全；3型(急性肾心综合征)描述了急性肾损伤导致急性心力衰竭；4型(慢性肾心综合征)描述了CKD导致的心脏慢性损伤；而5型(继发性心肾综合征)描述由全身性疾病（如败血症）引起的对心脏和肾脏的损伤，这些疾病会同时损伤这两个器官。

据估计，PH在普通人群中的患病率约为1 %，在年龄>65岁的患者中患病率更高，而估计的任何CKD分期和肾衰竭的全球患病率分别为9.1%和0.07 %。肾衰竭常合并PH，是PH的危险因素。2篇关于CKD 1 ~ 5期或肾衰竭患者透析相关研究的荟萃分析报告了PH[定义为使用超声心动图估计的收缩期肺动脉压( systolic pulmonary arterial pressure，sPAP)升高]的患病率分别为23 %和33 %；在这些研究中，肺动脉高压的诊断标准从估计的sPAP > 35 mm Hg到> 50 mm Hg不等。在RHC患者的流行病学研究中，PH (定义为mPAP≥25 mm Hg)在CKD3 – 5期患者中的发生率为68 % ，在肾移植患者中的发生率为59 – 78 %。此外，随着CKD分期的增加，PH的患病率也随之增加。关于CKD和PH之间的时间关系，缺乏足够的纵向数据。然而，2项共248例患者的研究数据提示，PH的发生可能与早期CKD相吻合。

相反，许多PH患者会发展为CKD。一项纳入美国注册中心的2368例PAH患者的数据分析显示，CKD 3a期、3b期和4期或5期(采用eGFR定义)的患病率分别为16.8%、8.3%和3.1%。同样，一项包含500名PAH患者的队列研究报告了CKD3b期(采用eGFR定义)的患病率为10 %。在283例血肌酐水平正常的PAH患者中，20.1 %的患者尿白蛋白肌酐比值(urinary albumincreatinine ratio，UACR)≥30 mg / g，这是早期CKD的生物标志物，而对照组的68例健康人中没有一个UACR升高。在1088例PH (定义为mPAP≥25 mm Hg)患者的队列中，CKD 3期和4期的患病率为36%。   

这些横断面队列研究表明，PH和CKD具有较高的聚集性，但不同的临床表现(和可能的病理生理学)不同，这使得对PH – CKD患者的分类具有挑战性。事实上，CKD常见于多个PH亚组的患者，反映了对其发病机制的认识有限。例如，毛细血管后PH常见于CKD患者，且常伴有心肾综合征，导致临床医生诊断第2组PH (与左心疾病相关)。另一方面，在没有左心疾病或其他PH危险因素的CKD和严重毛细血管前PH患者中，诊断PAH (第1组PH)可能是合适的。此外，约30%的新发PAH患者在诊断时患有CKD，这就提出了一个问题，即CKD是否可能是PAH患者的一个低估的致病因素。基于目前的PH指南，CKD合并PAP升高的患者一般被分配到WHO组5 ( PH具有不清楚和/或多因素机制)。

RHC大型注册研究的现有数据采用了PH (PVR>2WU)的现有定义，表明在所有CKD阶段中最常见的PH表型是合并毛细血管前和毛细血管后混合型PH，其次是孤立的毛细血管后PH。值得注意的是，一项大型的RHC登记研究将毛管后PH描述为最常见的形式，但没有提供需要(和正常预期)告知毛管前成分的PVR信息。进一步复杂化CKD和肾功能衰竭中PH正确分类讨论的是，PH表型可能会根据患者的体液状况发生变化。在一项包括25名接受血液透析前后进行右心导管检查（RHC）的肾功能衰竭患者的小型前瞻性研究中，mPAP和PAWP在开始血液透析后显著下降，从而分别增加了被分类为毛细血管前PH和毛细血管后PH的患者数量。然而，总体上PH患者的数量并没有改变。

PH是CKD或肾衰竭患者不良预后的强效、可重复性和独立预测因子(表1 )。一项纳入12618例(中位年龄69岁)行RHC且eGFR数据可得的回顾性分析报告，在10年的随访中，毛细血管前后混合型PH与所有血流动力学PH表型中最高的死亡率相关，特别是在4期CKD患者中(HR 2.13 , 95 % CI 1.52 ~ 2.97)。这一发现与早期研究的观察结果一致。有趣的是，PH患者与CKD4期或CKD5期患者的死亡率没有显著差异。PH和CKD似乎对死亡率的增加有同样的贡献，PH和肾衰竭患者的风险特别高。一项纳入150例肾移植患者、中位随访时间为4年的研究表明，与术前PVR≤3.0 WU的患者相比，术前PVR > 3.0 WU的患者的死亡率增加了2.3倍( 95 % CI为1.07 ~ 4.77)，且与mPAP无关。

在74862例接受超声心动图检查的CKD或肾衰竭患者中，慢性血液透析、sPAP > 35 mm Hg、年龄≥60岁和男性与死亡率和心血管事件的增加密切相关。一项针对PH合并CKD或肾衰竭患者的荟萃分析发现，维持性透析患者的生存最差，其次是有功能的肾移植患者，再次是CKD 1~5期未透析患者。在肾移植受者中，移植前有PH的受者(定义为超声心动图估测sPAP > 35 mm Hg)比无PH的受者更容易出现移植肾功能延迟恢复、移植肾功能不全或移植肾衰竭。

肾衰竭是PAH患者死亡的一个强有力的预测因子（表1）。在一个包括2716名PAH患者的大型美国注册研究中，在多变量Cox模型中，肾功能不全(这是没有明确定义的)与1年死亡率或肺移植增加190 %相关。另一项对500例PAH患者的研究表明，血肌酐水平的升高，即使在血肌酐水平低至>1.0 mg/dl的患者中，也与全因死亡的风险比增加有关。在283例肾功能(排除eGFR < 60 ml / min / 1.73 m²或大量白蛋白尿> 300 mcg / mg者)正常的PAH患者队列中，UACR大于中位数10 mcg / mg与死亡率增加显著相关。除了PAH诊断时的肾功能外，PAH患者的肾功能下降已被证明与预后相关。在2,368名肺动脉性高压（PAH）患者中，eGFR在一年或更长时间内下降≥10%与死亡率增加以及死亡和全因住院的复合终点显著相关，而在同一时间段内eGFR增加≥10%则与任何结局均无显著相关。

表1 | CKD-PH结局的回顾性研究和荟萃分析

RHC，右心导管插入术；GFR，肾小球滤过率；CKD，慢性肾病；PH，肺动脉高压；mPAP，平均肺动脉压；ACS，急性冠状动脉综合征；MI，心肌梗塞；CHD,先天性心脏病；CTEPH，慢性血栓栓塞性PH；CpcPH，毛细血管前后混合型PH；PAWP，肺动脉楔压；RAP，右心房压力；PVR，肺血管阻力；NA,无数据；WU 伍德单位。

心肾综合征描述了一个复杂的病理生理轮廓，这是一种高血容量下的盐嗜性（即，主动水钠潴留）。而这是由于在心输出量受损的情况下神经体液调节失调导致的。经典的左心-心肾综合征，病理生理级联反应始于左心室功能受损，归属于2型心肾综合征。左心室收缩功能受损导致心输出量减少，平均动脉压进一步降低，过度激活RAAS，导致循环肾素、血管紧张素Ⅱ和醛固酮增加(图1)。RAAS的过度激活反过来又增强了钠和水的重吸收，远端小管(导致低钾血症)处的钾排泄，最终导致血管充血，导致全身血管阻力增加。 

图1 |左心-心肾综合征的经典病理生理学。（1） 左心室功能障碍引发心肾综合征的病理生理级联反应。（2b）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活导致水钠潴留。（3a）舒张性左心室功能障碍导致肺静脉充血和肺动脉楔压（PAWP）增加。（3b）这些变化导致平均肺动脉压（mPAP）和肺静脉高压（WHO第2组肺动脉高压）增加。（3c）肺动脉高压导致右心功能障碍和右心房压力（RAP）增加，这通常等同于中心静脉压（CVP）。（3d）由此产生的血液回流增加最终导致肾静脉充血。（4） 神经体液失调和交感神经过度激活导致盐嗜性和高血容量。（5） 几种神经体液，交感神经和机械机制导致肾小球滤过率（GFR）下降并发展为肾衰竭。这个数字并不是为了代表在左心衰竭的细胞，组织或器官水平上驱动肾功能障碍的确切病理生物学事件，因为对这些事件缺乏普遍接受的理解。不同形式的左心疾病可能导致不同形式的左心室收缩和舒张功能障碍。

这一机制在正常健康情况下起到维持平均动脉压和肾血流量的作用，以应对体液减少。然而，在左心室功能不全的情况下，额外的后向淤血（进而增加PAWP）导致肺静脉淤血和肺静脉高压（第2组PH），这加剧了右心衰竭，导致右心房压力（RAP）、中心静脉压（CVP；通常等同于RAP）和肾静脉压升高。左心室前向血流减少和后向淤血同时存在，造成肾入球小动脉血流减少和肾静脉淤血的双重问题，导致神经体液调节和交感神经心肾轴失调。此外，肾钠敏感性降低和随之而来的利钠作用减少，导致一种盐嗜状态，即使在血容量过多的情况下也会加剧液体潴留，导致水肿和利尿剂抵抗。

心力衰竭中肾静脉淤血和肾功能障碍的病理生理机制尚未完全了解。一种潜在机制基于直接的液压效应，即肾灌注压的降低导致器官功能下降，因为肾内压力梯度受损。另一种假设是，静脉压的升高增加了包膜内肾脏的实质内压，导致实质水肿、肾小管塌陷，并可能引起组织缺氧。最终，这一系列事件会降低净滤过压和肾小球滤过率（GFR），导致肾小管功能障碍。

静脉容量受体驱动利钠肽的分泌，这不仅抑制肾素分泌（从而抑制RAAS），还与心房利钠肽受体结合，导致钠（和液体）重吸收和肾交感神经活动减少。这一机制导致心脏扩张和血压下降，进而减少肾血流量和肾内压力。研究表明，静脉容量受体信号传导能够超越动脉压力感受器信号，后者在系统性血压下降时被激活，进而激活RAAS和交感神经系统，导致血管收缩，突显了容量调节的重要性。此外，静脉淤血（和CVP升高）与心血管疾病患者肾功能恶化密切相关，即使其心脏指数保持正常。一个有趣但尚未完全理解的概念是，CVP升高不一定与总体容量状态或临床上的容量过载证据相一致。   

肾静脉淤血的另一种反应涉及管球反馈；腺苷从远端小管的致密斑细胞释放，与入球小动脉中的腺苷受体A1结合，导致血管收缩，与出球小动脉中的腺苷受体A2结合，导致血管舒张，进一步降低GFR。其他神经体液生化介质对入球和出球小动脉的血管张力有复杂的调节作用，包括精氨酸-血管加压素、内皮素- 1 ( ET-1 )、一氧化氮、前列腺素E2 (PGE2)、前列环素、IL – 6和肿瘤坏死因子( TNF )等。

这些病理生理学特征已在临床研究中被报道，包括基于大规模人群的研究。一项对4 635例转诊RHC的CKD患者的分析显示，在CKD 3 ~ 5期患者中，毛细血管后PH是最主要的PH病理表型( 76 % )。在CKD合并毛细血管后肺动脉高压的患者中，mPAP > 28 mm Hg、PAWP > 15 mm Hg和RAP > 7 mm Hg与全因死亡率增加有关，提示2组肺动脉高压是一个高风险发现。这些数据也得到了超声心动图研究的支持。在慢性血液透析患者中，左房内径增大、年龄增大、左室射血分数降低、E / E '比值升高与PH (定义为sPAP > 35 mm Hg)独立相关。此外，sPAP升高、左心室射血分数降低、静息左心室壁运动异常、较高的RAP或PAWP、较长的血液透析时间和较大的右心房内径与随访12个月时的死亡率增加显著相关。

重要的是，肾衰竭可直接影响LV大小和功能，导致PH。例如，尿毒症心肌病患者由于尿毒症对心肌细胞和左心室功能的不利影响，可能发生第2组PH。需要更多的数据来明确尿毒症性心肌病在PH中的流行病学情况。   

重度PAH类似于2型心肾综合征，但右心在调节肾脏生理方面的作用往往被忽视(图2)。在PAH中，由于肺动脉重构和PVR增加对右心室舒张和收缩功能的致病作用，左心室收缩功能正常，但心输出量减少。与经典的心肾综合征相似，心输出量的减少导致RAAS激活，从而导致水钠潴留。循环醛固酮和其他RAAS血管活性激素水平升高以及交感神经过度激活与PAH患者的肺动脉重构和严重肺动脉高压有关。这些过程的临床后果包括RV扩大和收缩功能受损，与CKD患者的死亡率增加有关。

图2 |肺动脉性高压（PAH），右心衰竭和心肾综合征的病理生理学。（1） PAH引发了右心-心肾综合征的级联反应。（2a）肺血管阻力（PVR）增加是PAH的标志。（2b）PVR升高导致右心衰竭，导致右心房压力（RAP）和中心静脉压（CVP）升高。（2c）右心衰竭导致反向血流增加和肾静脉充血。（3a）在PAH中，尽管左心功能正常，但心输出量降低。（3b）心输出量减少会激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。RAAS神经体液肽（如醛固酮和血管紧张素）的循环水平升高与肺动脉重塑有关。（4） RAAS的过度活化和肾静脉充血会导致盐嗜性和血容量过多。(5) 几种神经体液，交感神经和机械机制导致肾小球滤过率（GFR）下降并发展为肾衰竭。(6) 肾损伤通过改变涉及介质的各种病理生理途径促进肺动脉重塑，包括骨形态发生蛋白（BMP），血尿素氮（BUN），内皮素1（ET1），成纤维细胞生长因子23（FGF23），Klotho，促炎细胞因子，核因子κB（NF-κB），甲状旁腺激素（PTH），SMAD2/3和转化生长因子-β（TGFβ）。（7）由高血容量和肺小动脉“拉伸”引起的生物力学力也会导致肺动脉重塑。ALDO，醛固酮；AT1R，血管紧张素II 1型受体；MAP，平均动脉压；PGE2，前列腺素2；PGI2，前列环素；SMAD2/3, Decapentaplegic抑制蛋白同源物2/3。

重度PAH还可能通过增加PVR促进右心衰竭，导致RAP (和CVP )增加和肾静脉充血(图3)。在两个包含5723例CKD患者的大型队列中，RAP升高与全因死亡独立相关，加强了中心静脉淤血在CKD – PH中的临床相关性。与左心-心肾综合征相似，右心-心肾综合征患者肾入球小动脉血流减少，肾静脉充血，导致液体潴留、高容量血症、心肾轴调节障碍、GFR下降、炎性细胞因子释放，引起肺血管损伤。最初由肺小动脉的流量增加和"拉伸"引起的不适应的机械力，调节肺内皮功能障碍，从而促进进一步右心衰竭的级联反应。第1组PH ( PAH )、第4组PH (慢性血栓栓塞性PH)及第3组PH (与慢性肺部疾病相关)的重症病例均属于此类心肾综合征。

图3 |心脏和肾脏成像，以评估右心-心肾综合征患者的肺动脉高压和肾静脉充血。a 超声心动图四腔视图显示一名肺动脉性高压患者的右心室和右心房严重扩张，中隔弯曲并压迫左心室。通过连续脉冲波多普勒测得的三尖瓣反流速度可用于估算肺动脉收缩压。图像显示估算的肺动脉收缩压显著增加（49 mmHg）。b 健康个体的肾静脉多普勒血流图像。识别出叶间静脉后，可以使用脉冲波多普勒评估其血流。随着肾淤血的增加，可以识别出四种不同的静脉血流模式：正常的连续模式、不连续的脉动模式、不连续的双相模式和不连续的单相模式。在未经治疗的严重肺动脉性高压患者中，由于慢性严重的静脉淤血，可以观察到不连续的单相模式。

毛细血管前和毛细血管后PH在CKD中非常普遍，包括许多患者并发的左心和右心心肾综合征。此外，严重的PAH可导致RV充盈压增加，随后右心扩大和室间隔弯曲，导致高达90 %的特发性PAH患者的左心室舒张功能障碍。这些患者表现为左心和右心合并的心肾综合征。

动静脉（AV）瘘在心肾综合征3型和4型的病理生理学方面需要特别考虑。这些瘘管是血液动力学变化的重要贡献者，可能导致这些患者的高心输出量和心力衰竭状态(图4a)。血流从肱动脉向头静脉分流导致体循环动脉阻力降低，从而引起血压下降。在AV瘘管置入时发生的交感反应导致心率和心脏收缩力的增加。此外，循环血容量通过从灌注脾脏、肝脏和内脏区域的血管床募集流量而增加。这些变化导致返回右心的静脉血大量增加，从而心输出量增加，而血红蛋白浓度没有变化。AV瘘口的位置也很重要，因为上臂瘘口通常比下臂瘘口具有更高的血流速度。 

图4 |动静脉瘘和起始血液透析对左右心脏的血流动力学影响。a 动静脉（AV）瘘将动脉血分流到静脉系统，导致全身动脉阻力降低和交感神经反应增加（由于产生部位远端血压降低）。这些变化与心率和心肌收缩力的增加以及通过从脾脏，肝脏和内脏区域募集而增加的循环血容量有关，这导致心输出量增加和血容量过多。心输出量升高促进肺动脉重塑并增加平均肺动脉压（mPAP），导致毛细血管前肺动脉高压。这种状态也与左心室扩张有关，左心室扩张可导致二尖瓣环扩张导致二尖瓣关闭不全，并可能增加肺动脉楔压（PAWP）导致毛细血管后肺动脉高压。右心室功能障碍是肺动脉高压的结果。b 起始血液透析可以恢复稳定的体液平衡并实现血压控制，这可以使肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）正常化，改善mPAP并逆转左心室重塑。然而，血液透析的长期后果包括神经体液和交感神经激活以及尿毒症溶质的保留。这些致病事件促进肺动脉重塑，这可能导致肺动脉高压和随后的心衰。c 结扎AV瘘（例如，肾移植后）似乎可以稳定心肾神经体液轴和交感神经激活，改善肺动脉高压并减少左心室质量。

超声心动图研究发现，在动静脉瘘（AV瘘）建立后仅7天，就可观察到左心室扩张（归因于急性容量过负荷）。相比之下，一项纵向研究对137名患者在AV瘘建立前和中位数2.6年后进行超声心动图检查（88%的患者在上臂建立AV瘘），报告左心室质量和大小减少，这可能是血液透析开始后液体和系统血压控制改善的结果。尽管患有肺动脉性高压（PAH）的患者被排除在此研究之外，右心室扩张和功能障碍（但不是左心室心肌病）显著与死亡率增加相关。在接受AV瘘结扎（例如移植后）的肾功能衰竭患者中，肺动脉压显著下降（从平均收缩压54 mmHg降至46 mmHg），但未达到正常水平。AV瘘结扎后，患者的右心室大小和功能稳定，左心室质量和大小减少。这些发现与一项研究的结果一致，该研究对215名肾移植候选者进行研究，发现血液透析的持续时间是肺动脉压升高的最强相关因素；另一项研究对81名肾功能衰竭患者进行研究，发现收缩期肺动脉压是AV瘘建立后右心衰竭发展的最强相关参数。   

一项纳入54例肾衰竭患者的研究表明，建立AV内瘘并开始血液透析可改善容量状态，并可能降低sPAP和RAP (图4b)。在短期内，这些变化伴随着RAAS激活的减少。然而，长期持续的RAAS激活和交感神经系统的上调与肺动脉重构和进行性右心衰竭有关。一项关于在肾移植受者中预防性结扎动静脉瘘的小型随机对照试验报道，结扎组的14名参与者中没有发生右心衰竭，而对照组的13名参与者中的5名( 38 % )达到了这一结果。

这些小规模的研究表明，容量超负荷(最常见的原因是失代偿性肾功能衰竭,有时是由于AV瘘的形成)有助于增加sPAP和右心衰竭的风险。在短期内，通过改善容量状态和全身血压控制，患者可能从AV内瘘的建立和血液透析的实施中获益。从长期来看，结扎AV瘘口似乎可以改善PH，稳定RV衰竭(图4c)。需要大样本的前瞻性研究来证实这一观察结果。由于AV瘘封堵术的潜在缺点，如失去未来透析的通道，结扎后高血压的风险，再次植入的高成本和手术并发症的风险，在决定AV瘘封堵术时需要考虑个性化的护理计划。   

由于动静脉瘘（AV瘘）的建立可能促进心肾综合征的进展，对于利尿剂抵抗患者的容量过负荷管理，血液透析的替代方法可以采用腹膜超滤。顽固性淤血的诊断和管理策略已在之前的研究中进行了综述。

在PAH中，遗传因素和分子效应物之间的相互作用通过内皮功能障碍、肺动脉平滑肌细胞和成纤维细胞增殖失控、细胞凋亡抵抗、内皮-间充质转化和生长分化因子信号转导的过度激活来驱动肺动脉重塑。这些事件导致肺小动脉的闭塞，使PVR和PAP增加，导致RV衰竭和寿命缩短。肺动脉重塑的病理生理机制也与肾纤维化的发病机制相关，提示这些机制相互作用也可能驱动右心-心肾综合征的发生。

血尿素氮或其他尿毒症溶质水平升高的潜在毒性作用可能会促进CKD的肺血管重塑。一项针对接受RHC的CKD患者的回顾性研究报道，血尿素氮>38 mg/dl与PVR之间有很强的相关性。此外，与肾衰竭患者报道的浓度相似的尿素在体外诱导了人主动脉内皮细胞功能障碍和促动脉粥样硬化通路的激活。

ET-1是一种强效的促有丝分裂肽，通过强大的血管收缩剂和对肺平滑肌细胞的增殖作用，成为PAH的驱动因子，也是左心衰竭和肾功能迅速下降患者的预后生物标志物。ET-1也表达于肾上腺皮质，直接刺激肾上腺醛固酮分泌，不依赖经典的RAAS信号。

在右心衰竭的背景下，特发性PAH患者的血液中发现醛固酮水平升高。在两种不同的PAH (一种PH的慢性缺氧模型和一种RV功能障碍的肺动脉绑带模型)大鼠模型中，使用依普利酮抑制醛固酮可减轻肺血管重构和PH的发展，但对RV重构没有直接影响。这些发现强调了醛固酮在肺血管系统中的作用。

在CKD大鼠模型的血管和肾小球中发现ET-1水平升高。在小鼠模型中，肾缺血引起ET-1进行性增加，并与进行性肾损伤和肾小管坏死有关。在常染色体显性遗传性多囊肾病患者中也发现尿ET-1水平升高，且与eGFR呈负相关。

骨形态发生蛋白Ⅱ型受体( bone morphogenetic protein typeⅡreceptor，BMPR2 )的胚系突变和BMPR2功能异常的获得性驱动因素分别是遗传性和特发性PAH的众所周知的危险因素。BMPR2的缺失导致了肺动脉的重塑，但在糖尿病肾病大鼠模型的肾小管上皮细胞中也证实了BMPR2的表达下降。一些骨形态发生蛋白( bone morphogenetic proteins，BMPs )是BMPR2通路的配体，包括BMP9和BMP7，它们在肺和肾血管重塑中发挥作用。在博来霉素大鼠模型中，抑制BMP9 – BMPR2 – SMAD通路导致PH的发展，而给予BMP9逆转PAH。在Bmpr^2+/R899Xa小鼠PAH模型中，BMP9也表现出类似的有益作用，该模型携带Bmpr2杂合敲入突变，导致BMPR2表达降低。另有研究表明，BMP9刺激人血管内皮细胞合成ET – 1，BMP9缺失导致ET – 1水平降低。在肾脏中，BMP9在血管平滑肌细胞钙化中发挥作用，这可能有助于CKD患者的血管硬化。   

增加BMP7的浓度可抑制细胞因子诱导的肺动脉平滑肌细胞ET-1的释放。有趣的是，BMP7还可以抑制肾脏纤维化。在多个肾衰竭的体外研究中，BMP7的肾脏表达减少与早期肾脏纤维化有关，是进展性瘢痕的生物标志物，而在动物模型中，BMP7的使用减少了肾脏纤维化。

血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)表达于人肾脏的球旁器和肾小管间质，可能在肾素-血管紧张素-醛固酮系统中起重要作用。研究表明，AT1R表达增加可促进人类肾脏纤维化，抑制AT1R可改善小鼠肾小管间质纤维化。AT1R在肺血管系统中也有重要作用，AT1R的激活促进了PAH的肺血管纤维化和重塑。在接受肺移植的特发性PAH患者的血液样本中，肾素、血管紧张素Ⅰ和血管紧张素Ⅱ的水平升高，并与疾病进展和死亡率相关。在这些患者的肺内皮细胞中，AT1R的表达和信号以及血管紧张素转换酶的活性也增加，血管紧张素Ⅱ水平的增加通过AT1R信号诱导肺动脉平滑肌细胞的增殖。这些发现表明，肺动脉局部RAAS激活，与平滑肌细胞增殖增加、肺血管重塑和PAH恶化有关。在特发性PAH大鼠模型中，用氯沙坦抑制AT1R可以延缓疾病进展，降低RV后负荷和肺血管重构，并恢复RV -肺动脉偶联。   

甲状旁腺激素( PTH )水平与CKD心血管死亡率增加之间的关系已得到很好的证实。在血液透析患者中，甲状旁腺切除术降低了PTH水平，并与降低心血管事件风险和改善生存率有关。甲状旁腺激素水平在PH患者中也升高，包括肾功能正常的患者和CKD患者。然而，两项关于血液透析患者的前瞻性研究报道，使用超声心动图定义的PH患者和非PH患者之间的PTH水平没有差异。在CKD犬模型中，PTH水平升高与肺动脉钙化、mPAP和RV压力呈正相关。然而，血管钙化在人类PH发展和恶化中的作用尚未得到很好的研究。

α-Klotho (Klotho)和成纤维细胞生长因子23 (FGF23)在肾衰竭的病理生理过程中具有重要作用。FGF23在骨骼中产生，通过促进磷酸盐尿参与矿物质稳态。在CKD患者和小鼠中，FGF23水平升高与左心室肥厚、心力衰竭和死亡率增加密切相关。在慢性血液透析患者中，FGF23水平与超声心动图测量的sPAP也显著相关。此外，FGF23水平升高与肺动脉高压患者PVR和mPAP增加以及三尖瓣环收缩期位移减少有关。

与FGF23相反，klotho水平在CKD小鼠中降低，并且klotho的应用抑制了大鼠血管平滑肌细胞的钙化，增加了小鼠的寿命，并改善了血管紧张素Ⅱ诱导的大鼠肾脏损伤。在 monocrotaline 野百合碱(致炎)诱导的PAH大鼠模型中，klotho能够抑制肺动脉重构，降低肺动脉压，减轻右心室肥厚。在支气管肺发育不良相关性PH的早产儿脐血中也发现了klotho水平的降低。在支气管肺发育不良( bronchopulmonary dysplasia，BPD )大鼠PH模型中，应用klotho可减轻PH，减少肺动脉重构，改善心功能。   

尽管有大量数据表明肺动脉高压（PH）在肾功能衰竭的病理生理和预后中起重要作用，并且受影响患者的高风险特征明显，但国际共识指南在肾功能衰竭的诊断和管理中很大程度上忽视了PH。对于肾功能衰竭患者严重PH[定义为通过右心导管检查（RHC）评估的不可纠正的收缩期肺动脉压（sPAP）>60 mmHg]的管理指南模糊，对这一诊断如何影响临床风险和肾移植决策的明确建议仍然缺乏。严重PH通常被认为是肾移植的禁忌症，因为它对预期寿命和术中风险有不利影响。然而，是否进行移植的决定应基于个体化的方法，因为在一些患者中，PH可能在肾移植后改善。一项回顾性超声心动图研究显示，在61名在移植前有轻度PH的肾移植受者中，有36名（59%）移植后PH得到解决。这一发现表明，需要在CKD早期阶段更好地识别和管理PH，以免阻碍可能挽救生命的肾移植。

目前，对于PAH患者的肾功能监测或进展性肾脏疾病[例如启动肾脏替代治疗( KRT )或肾移植]的管理尚无推荐意见。在KRT的既定适应证中，是否存在通过考虑PH来改善CKD患者预后的机会尚不清楚。

迄今为止，针对4种不同途径的药物已被批准用于治疗PAH：高剂量钙通道阻滞剂；磷酸二酯酶5抑制剂(西地那非sildenafil, 他达拉非tadalafil)；内皮素受体拮抗剂(波生坦bosentan、安立生坦ambrisentan、马西替坦macitentan)；前列环素类似物和前列环素受体激动剂(伊洛前列素iloprost 、依前列醇epoprostenol、曲前列尼尔treprostinil、贝前列素beraprost、司来帕格selexipag)；以及一个可溶性鸟苷酸环化酶刺激因子(利奥西呱riociguat)。2023年，一项Ⅲ期临床试验报道了一种新型重组ActRⅡA – Fc融合蛋白( sotatercept )在PAH患者中的疗效，该药物有望在该人群中获得批准。然而，目前缺乏CKD或肾衰竭患者PAH治疗的临床指南。   

容量超负荷是PH和肾衰竭的重要并发症。液体潴留和水肿通常是右心衰竭的标志，可能需要更强的PH治疗，但也可能是PAH治疗的不良反应，因此需要仔细的临床评估。在处方信息中可以找到PAH药物在CKD中的剂量和安全性的指导。然而，可获得的安全性数据有限，部分原因是肾衰竭患者往往被排除在PAH临床试验之外。PAH药物对肾脏功能的影响在这些试验中也普遍未见报道。对西地那非在PAH患者中的SUPERⅢ期研究进行的事后分析显示，从基线到第12周，eGFR显著增加，分别为2.99 ml / min / 1.73 m²和2.51 ml / min / 1.73 m²，剂量分别为40 mg和80 mg，每日3次。但西地那非20 mg，3次/ d，对肾功能改善不明显。

内皮素受体拮抗剂在PAH中显示出疗效，在CKD中也正在试验中。在SONAR研究中，阿曲生坦(一种尚未被批准用于治疗PAH的内皮素受体拮抗剂)在糖尿病和CKD患者中进行了检测。与安慰剂相比，在中位随访2.2年时，这种干预与复合终点死亡、肾移植、慢性血液透析≥90天和血肌酐水平翻倍的风险降低34 % ( 95 % CI 12 ~ 51 %)相关。值得注意的是，治疗组治疗相关的高血容量和液体潴留的发生率明显高于安慰剂组( 36.6 % vs 32.3 % , P = 0.022)。

多项研究证实了PH对CKD或肾衰竭患者临床结局的影响，包括对透析和肾移植受者的影响。然而，这些发现在受影响患者的临床管理中很少被考虑，重要的知识缺口仍有待解决。

CKD – PH的正确分类目前尚不清楚。简单地将CKD – PH归为WHO第5组是不令人满意的，因为该分类对治疗决策的指导作用有限。此外，严重的PH往往被认为是肾移植的禁忌证，尽管上述小型回顾性研究报告了59 %的参与者在移植后PAP降低和轻度PH的解决。需要进一步的研究来阐明严重PH是否应该是肾移植的禁忌证，以及是否需要独特的标准来定义严重PH，慢性肝病的情况下，独特的血流动力学标准是肝移植的禁忌证。   

尽管大型RHC和CKD登记报告了PH中CKD的患病率及其反向关系，但尚未解决的问题包括CKD在WHO第3组和第4组PH中的作用，尤其是在患病率、结局和临床相关终点（如运动能力）方面。CKD在PH发展的因果作用也不清楚。由于PH和CKD定义的不同（与临床指南推荐的定义有偏差），流行病学研究之间的直接比较变得复杂。尽管多项研究调查了透析患者中PH的患病率，但需要进行荟萃分析以提供关于腹膜透析与血液透析中PH患病率及其对死亡率贡献的数据。

由于CKD-PH的临床观察主要基于横断面研究，因果关系的问题仍然普遍未解，特别是关于右心-心肾综合征、肺动脉重构和肾功能衰竭的重叠途径（见补充表3）。在此，问题在于是否存在一个靶点可以同时对肾功能衰竭和PH有益，类似于在左心病和CKD中钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）的作用。此外，还需要随机对照试验来比较不同透析方式（腹膜透析与血液透析）对左心和右心-心肾综合征结局的影响。

对于CKD患者超声心动图筛查PH的时机尚无明确建议。观察到PH的患病率随着CKD的进展而增加，这就提出了一个问题，是否所有的高危患者都应该进行PH的筛查，或许只有那些有PH症状的患者或肾移植的候选者。在美国，如果血液透析时间超过2年，通过超声心动图筛查PH仅被推荐作为移植前心脏评估的一部分。欧洲和加拿大指南均未将PH纳入肾移植手术时机或禁忌证的临床决策中。此外，关于肾移植术后PH的超声心动图筛查的建议尚不存在。   

关于肾移植术前和术后AV瘘管理的多个问题也有待回答。特别是，需要独立的试验来证实预防性AV瘘结扎术可以预防肾移植受者的右心衰竭。血液透析前后肺血流动力学的变化以及腹膜透析与血液透析的血流动力学轨迹的差异也需要进一步阐明。最后，对PAH试验中的肾功能指标、CKD试验中PH的特征以及PAH治疗对肾功能的影响的前瞻性数据的需求非常迫切。

在肾衰竭患者中，PH很常见，并与死亡率增加有关。此外，相当一部分PH患者发展为CKD，这也与死亡率增加有关。然而，在肾衰竭中PH的筛查或管理方面没有明确的建议，也没有建立监测PH患者CKD发展的方法。CKD和PH的病理生理重叠表现为肺动脉重构可导致肾衰竭，反之亦然。这些重叠的机制在研究高危患者的潜在治疗靶点时需要更多的考虑。特别是肺血管和右心室功能障碍导致的心肾综合征的病理生物学和表型基础仍需进一步研究。