近日，猎药人网站（http://drughunter.com）发布了2023年度分子提名榜单，这些分子都是技术上最令人印象深刻和最有影响力的分子，并根据技术成就、科学贡献、潜在的临床影响和新颖性等因素选出。十大提名分子如下，MolAid对这些分子进行了简略介绍，快来看看有没有你关注的呢？
MK-0616是首个口服PCSK9抑制剂和首个mRNA展示衍生的大环肽。
PCSK9，即前蛋白转化酶枯草溶菌素9，是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏产生。此外，PCSK9在肠道、心脏、胰腺等其他器官中也有表达。
MK-0616是PCSK9的抑制剂，是一种多肽分子。单从结构特征来看，MK-0616绝不是一个出身草莽的简单分子。光是它三元环的特征就足够令人侧目。三元环多肽并非极度罕见，但大多数都是通过二硫键产生的三元环肽，例如Linaclotide，但像MK-0616这样通过三唑、烯键和硫醚结构形成三元环的多肽绝非“凡肽”。
2023年3月6日，默沙东在美国心脏病学会年度科学会议以及世界心脏病学大会中，展示了口服降胆固醇药物MK-0616的II期临床数据。针对高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者治疗的第8周后，MK-0616在最低剂量6mg下显著降低成人低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）41.2%；在最高剂量30mg下降低60.9% ，没有严重不良事件的报告。
如果MK-0616获得批准，那么影响世界上一半成年人的动脉粥样硬化的治疗将达到一个全新的水平。
KT-474（SAR444656）是由Kymera Therapeutics开发的一款潜在“first-in-class”的IRAK4靶向蛋白降解剂，也是第一个在癌症以外的临床试验中表现出活性的口服降解剂。
KT-474正在开发用于治疗TLR/IL-1R驱动的免疫炎症性疾病，例如特应性皮炎、化脓性汗腺炎、类风湿性关节炎等。与靶向单一细胞因子的单克隆抗体相比，KT-474旨在更广泛地阻断TLR/IL-1R介导的炎症，通过消除 IRAK4的激酶和支架功能来实现通路抑制。
2023年11月13日，Kymera Therapeutics宣布，公司在研药物KT-474（SAR444656）的1期临床试验取得积极结果，且发表于Nature Medicine。结果显示，该药物对缓解化脓性汗腺炎 (HS) 和特应性皮炎 (AD)患者的疾病负担和症状产生了积极的作用，且在中度至重度疾病患者中观察到了全身抗炎作用。
Orforglipron 是一种口服非肽胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体部分激动剂，已进入 Ph. III 试验，用于治疗肥胖症和2型糖尿病（T2DM）。其最初由 Chugai Pharmaceuticals 发现，名称为 OWL833，然后由礼来公司授权在全球范围内开发，名称为 LY3502970。
礼来开发的Orforglipron2期临床试验中显示，不同剂量的 Orforglipron 口服后在26周时可以显著降低患者体重，最多达到13%左右；而在最高剂量用药36周后，帮助肥胖者平均减重14.7%。这一效果可与诺和诺德开发的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽的注射版的68周治疗效果相媲美。这一研究不仅为未来的3期减重临床试验做了铺垫，也再次振奋了减肥市场。
2023年12月29日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，礼来启动了GLP-1R小分子激动剂Orforglipron（LY3502970）的一项III期ACHIEVE-2研究，旨在二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病成人受试者中评估每日一次口服Orforglipron与达格列净相比的有效性和安全性。
Vertex 的 suzetrigine （VX-548） 是一种潜在的同类首创、精美选择性的口服 NaV1.8 抑制剂，最近因其在中度至重度急性疼痛治疗中的阳性 Ph. III 数据而成为头条新闻。
Vertex的策略是通过选择性抑制NaV1.8，开发新的药物类型。与阿片类药物相比，这类药物可能在提供更好镇痛效果的同时，避免上瘾等副作用。VX-548已获美国FDA授予快速通道资格与突破性疗法认定，用于治疗中度至重度急性疼痛。
2024年1月30日，Vertex公布Nav1.8抑制剂VX-548治疗中至重度急性疼痛三期临床的最新数据，研究达到NPRS以及SPID48主要终点，相比安慰剂显著改善。对于第一个关键次要终点，即与阿片类镇痛药物氢可酮/对乙酰氨基酚（HB/APAP）没有达到优效，第二个关键终点，NPRS下降2分及以上的时间显著缩短。
Resmetirom 是一种口服、肝脏靶向、每日一次的“first-in-class”甲状腺激素受体（THR）-β选择性激动剂，最初在 Roche Nutley 发现。甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥核心作用，影响从血清胆固醇、甘油三酯水平到肝脏中脂肪病理性积聚等一系列健康参数。THR-β被激活后可以通过调节线粒体活性，促进肝脏脂肪的分解和控制正常线粒体的水平。
Resmetirom具有高选择性，能够在肝脏部位被特异性摄取。在前期的动物和临床实验中，Resmetirom已被证明安全性和耐受性良好，对THR-α受体无活性，不会影响骨骼或心脏参数，以及不会影响甲状腺轴激素。
2024年3月14日，resmetirom（REZDIFFRA）成为FDA批准用于治疗NASH（非酒精性脂肪性肝炎，又名MASH）的第一种也是唯一一种药物。
Ritlecitinib是一款每日1次的由JAK3和TEC激酶家族的首创选择性口服共价抑制剂，对表达于TEC激酶家族中的酪氨酸激酶成员和Janus激酶3（JAK3）具有高选择性，可阻断导致斑秃的信号分子和免疫细胞活性，从而抑制免疫系统杀伤毛囊细胞以达到治疗斑秃的目的。
与第一代泛JAK抑制剂相比，Ritlecitinib在降低毒性方面更有优势。
辉瑞的利替尼于2023年6月获得FDA批准，用于治疗严重斑秃。其 JAK 家族激酶选择性来自 JAK3 上独特半胱氨酸的共价修饰，尽管由于失活动力学率相对较高，微摩尔结合亲和力较弱，但仍具有很强的活性。
2023年10月19日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，批准辉瑞公司申报的1类创新药甲苯磺酸利特昔替尼胶囊（商品名：乐复诺）上市，适用于12岁及以上青少年和成人重度斑秃患者。
RLY-4008是一种强效和选择性的首个通过分子动力学合理化动力学选择性的亚型选择性口服小分子抑制剂，旨在通过靶向FGFR2驱动因子改变和耐药性突变来从而开发出对FGFR2具特异性的抑制剂。
FGFR2是一种受体酪氨酸激酶，在许多癌症中经常发生突变，包括胆管癌、乳腺癌、胃癌和子宫内膜癌。FGFR2是FGFR家族的四个成员之一，是一组密切相关的蛋白质，具有高度相似的蛋白质序列和特性。
中期临床数据支持该药作为第一个高选择性的FGFR2抑制剂，没有显示出高磷血症(FGFR1)和腹泻(FGFR4)的非目标毒性的限制。这些初步数据表明，RLY-4008具有可控的安全性，并能推动多种FGFR2突变和肿瘤类型的肿瘤消退。
RMC-6291是一款拟肽类药物，是一种高效、共价、口服生物可利用的潜在KRASG12C(ON) 抑制剂first-in-class产品。KRASG12C 抑制剂是一种用于干预 KRAS 基因的 G12C 突变的疗法，在肿瘤治疗中具有很强的应用潜力。
RMC-6291是基于天然产物Sanglifehrin A改造的化合物，可以与分子伴侣蛋白亲环蛋白A（CYPA）结合，阻断KRAS G12C蛋白的GTP结合，从而抑制其信号传导。它使用创新型的三复合体（tri-complex）机制选择性地靶向 KRASG12C 蛋白，而且是活性、GTP 结合状态(或称ON-STATE)的KRASG12C 蛋白。
该化合物在KRAS G12C突变的肿瘤细胞中表现出高效和选择性。2023年10月的AACR-NCI-EORTC 国际分子靶点和癌症治疗会议上，Revolution Medicines, Inc. 宣布了RMC-6291（RASG12C(ON) 抑制剂）的I/Ib 期研究结果：RMC-6291展示了临床活性的初步证据和可接受的安全性特征，在不同剂量水平下通常具有良好的耐受性。
omaveloxolone是一种靶向并激活一种转录因子Nrf2的可逆共价抑制剂。Nrf2是一种诱导多个分子通路的转录因子，这些分子通路能够通过恢复线粒体功能、降低氧化应激、抑制促炎信号而减轻炎症反应。
2023年2月，美国FDA批准其药物SKYCLARYS（omaveloxolone），用于治疗成人和16岁及以上青少年弗里德里希共济失调（Friedreich共济失调）。Skyclarys是第一种也是唯一一种适用于弗里德里希共济失调患者的药物。
该药物已获得美国FDA的孤儿药、快速通道和罕见儿科疾病称号，以及欧洲委员会(EC)的孤儿药称号。此外，欧洲药品管理局(EMA)目前正在审查该药物的上市授权申请。
2023年7月，渤健和Reata Pharmaceuticals达成协议，渤健以约73亿美元价格收购Reata公司，并将omaveloxolone纳入自身产品管线。
Nirogacestat（商品名：Ogsiveo）是一种口服、选择性、小分子γ分泌酶抑制剂，γ 分泌酶可切割多种跨膜蛋白，包括 Notch，这些蛋白被认为在激活有助于生长的途径中发挥作用硬纤维瘤和卵巢颗粒细胞瘤。
作为罕见和侵袭性硬纤维瘤（DT）的一流药物，Nirogacestat 于2023年 11月获得了 FDA 首次批准用于治疗硬纤维瘤。其曾获得美国FDA授予快速通道资格、突破性疗法认定与优先审评资格，用以治疗进行性、不可切除复发或难治性硬纤维瘤或深部纤维瘤病成人患者。
三期DeFi试验结果显示：DeFi试验达到了改善无进展生存期（PFS）的主要终点，Ogsiveo比安慰剂治疗有统计学上显著的改善，将疾病进展风险降低71%。此外，Ogsiveo在患者报告的结局（PROs）方面也显示出统计学意义和临床意义的改善。
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