第71届美国心脏病学会年会（ACC.22）上，发布了SPYRAL HTN-ON MED三年随访的研究结果。经导管去肾交感神经术（renal denervation，RDN）与假手术对照相比，在随访的36个月时间内产生了持久的降压效果，且不依赖于同时使用的降压药物。
研究背景
ACC.22丨SPYRAL HTN-ON MED
高血压仍然是目前全球的主要死亡原因。在高血压治疗过程中，患者常因服药依从性差导致血压控制不佳，这促使研究者们寻找更多的高血压治疗方式。由于交感神经兴奋是高血压最主要的病理生理因素之一，人类一直在探寻可以有效降低交感神经兴奋水平的方法。早在上世纪40年代末，国外一些外科医生通过外科手术的方式切除腹腔内交感神经丛或交感神经节来治疗高血压，并获得了一定的疗效。然而，由于外科手术并发症过多，当时未普遍开展。2000年以后，美国和澳大利亚医生先后完成人体RDN，从而将该方法治疗高血压引入了微创治疗时代。
尽管随机对照研究已经显示出RDN降低血压的安全性和有效性，但其主要终点局限于短时间的随访；RDN后的血压是否持续或在长期随访中进一步降低目前尚不清楚。非随机研究表明，RDN后血压持续下降可达3年。然而，由于药物的差异、患者和医护人员非盲状态的影响，目前仍然缺乏RDN随机研究长期随访的有效性和安全性数据。
研究方法
ACC.22丨SPYRAL HTN-ON MED
SPYRAL HTN-ON MED是一项概念验证试验，采用随机、假手术对照的方法，在全球包括欧洲、日本和美国在内的25个地区进行。纳入标准：①诊室血压收缩压在150-180 mm Hg之间，舒张压≥90 mm Hg；②24小时动态血压监测平均收缩压140-170 mm Hg，，③服用下列四种降压药物中的1-3种血压稳定6周以上：噻嗪类利尿剂、ACEI/ARB、钙离子拮抗剂、β受体拮抗剂。排除标准：①既往接受过RDN；②肾动脉解剖结构异常不适合进行RDN；③eGFR<4 5mL/min/1.73 m 2 。患者被随机（1:1）分配到RDN组或假手术组（图1）。对于接受RDN的患者，使用Symplicity Spyral 导管和 Symplicity G3 射频发生器在肾脏中消融直径在 3 – 8 mm之间的动脉和分支血管。每个中心固定一名介入医师进行操作。分配至假手术组的患者在肾血管造影期间至少在手术台上停留 20 分钟，以防止可能的随机化失败。主要终点：在6个月时平均24小时收缩压的治疗差异。次要终点：随访3、6、12、24、36月时24小时动态血压监测评估收缩压变化；随访1、3、6、12、24、36月时诊室血压变化以及达标情况。安全性终点：主要不良事件（包括全因死亡率、终末期肾脏疾病、栓塞事件导致终末器官损害、需要干预的肾动脉穿孔或剥离、血管并发症、高血压危象住院和新发肾动脉狭窄超过 70%）的复合终点。其他安全终点包括心肌梗死、卒中、肾动脉再介入治疗、大出血和血清肌酐较基线增加 50% 以上。
图1 研究设计
研究结果
ACC.22丨SPYRAL HTN-ON MED
共有80名患者纳入研究，其中有38名患者随机进入RDN组，42名患者进入到假手术组。RDN组基线诊室收缩压164.4 ± 7.0 mm Hg，舒张压为99.5 ± 6.9 mm Hg；基线24小时动态血压监测收缩压为152.1 ± 7.0 mm Hg，舒张压为97.2 ± 6.9 mm Hg。假手术组基线诊室血压收缩压为163.5 ± 7.5 mm Hg，舒张压为102.7 ± 8.0 mm Hg，24小时动态血压监测收缩压为151.3 ± 6.8 mm Hg，舒张压为97.9 ± 8.4 mm Hg。
从基线随访至术后36个月的 24 小时动态血压监测中收缩压和舒张压持续下降。随着时间的推移，与假手术组相比，RDN组的下降幅度更大（图2）。在 36 个月时，RDN组动态血压监测中收缩压降低18.7±12.4 mm Hg，而假手术对照组降低8.6 ±14.6 mm Hg。调整后的治疗差异为-10.0 mm Hg（95%CI -16.6 ~ -3.3， p =0.0039）。
图2 随访期间24小时动态血压监测中收缩压变化
在随访的36 个月期间，安全性终点事件少见，假手术组有 1 例死亡，RDN组有 1 例卒中和高血压危象。在 36 个月的随访中，没有发生与RDN相关的肾动脉狭窄或需要再次介入治疗干预的事件（图3）。
图3 两组患者安全性终点事件发生情况
研究结论
ACC.22丨SPYRAL HTN-ON MED
SPYRAL HTN-ON MED 研究的三年长期随访结果显示，与接受假手术对照的患者相比，接受RDN的患者在 24 个月和 36 个月时的 24 小时动态血压监测中收缩压显著降低且具有良好的安全性。
专家解读
ACC.22丨SPYRAL HTN-ON MED
早期关于RDN的HTN系列研究（HTN-1和HTN-2）以难治性高血压患者为目标人群，无假手术对照，结果显示术后难治性高血压患者的24小时动态血压和诊室血压显著下降。然而，以假手术为对照、难治性高血压患者为目标人群的HTN-3研究未获得预期的临床有效性结果。后续研究者分析发现患者的选择、消融术式等问题可能是阴性结果的原因。此后，研究者们继续开展了以假手术为对照的随机研究，包括SPYRAL HTN-OFF MED、SPYRAL HTN-ON MED、RADIANCE-HTN-SOLO、RADIANCE-HTN TRIO等。这些研究均证实了RDN的有效性，且耐受性良好。
清晨收缩压和夜间收缩压升高和不良心血管事件密切相关。SPYRAL HTN-ON MED研究显示与常规治疗相比，RDN在不同时间段均有良好的降压的效果。RDN控制清晨和夜间收缩压的降低可能降低不良心血管事件风险。RDN渐进性的血压降低可能与外周血管阻力和肾素血管紧张素醛固酮系统的活性下降有关。
药物依从性、患者生活方式和其他疾病共存状态让评估RDN疗效评价非常具有挑战性。在本研究中，在6个月的随访后允许改变降压药物，并由医生根据患者病情自行决定。这一举措符合临床需求，从研究结果看，RDN组和假手术组之间的降压药物数量相似，但与RDN相比，假手术对照组的药物剂量更高。这一发现可以解释12个月时RDN和假手术组之间血压差距不显著。
该研究也存在一些局限性：（1）在随访时间点记录降压药物使用情况，并不一定意味着在随访间歇期内患者完全依从或不依从，对随访结果可能带来一些影响。（2）患者的运动、饮食或吸烟习惯未被记录。（3）COVID-19大流行可能影响血压的结果。
总而言之，在 SPYRAL HTN-ON MED 研究中，RDN具有临床意义的血压降低，独立于伴随的抗高血压药物，长达 36 个月内没有增加不良事件发生。鉴于这种长期的安全性和有效性，RDN未来在高血压治疗中可能发挥更大的作用。
参考文献：
Felix Mahfoud, David E Kandzari, Kazuomi Kario, Raymond R Townsend, Michael A Weber, Roland E Schmieder, Konstantinos Tsioufis, Stuart Pocock, Kyriakos Dimitriadis, James W Choi, Cara East, Richard D’Souza, Andrew S P Sharp, Sebastian Ewen, Antony Walton, Ingrid Hopper, Sandeep Brar, Pamela McKenna, Martin Fahy, Michael Böhm. Long-term efficacy and safety of renal denervation in the presence of antihypertensive drugs (SPYRAL HTN-ON MED): a randomised, sham-controlled trial. Lancet. 2022: S0140-6736(22)00455-X.
点评专家
余淼
医学博士，华中科技大学附属协和医院心血管内科副教授/副主任医师，硕士生导师。主持或参与国家自然科学基金、国家十二科技支撑计划和973课题多项。以第一作者或通讯作者在Circulation等杂志发表SCI文章10余篇。临床上擅长心衰等疾病的诊治和随访。
汪程
医学博士，华中科技大学附属协和医院心内科主治医师。主要从事动脉粥样硬化及心血管代谢性疾病领域研究，擅长心内科常见病、多发病的诊治，目前正在从事常见心血管疾病的介入治疗，对心血管危急重症也积累了较为丰富的临床经验。发表SCI论文多篇。
团队介绍
华中科技大学附属协和医院（武汉协和医院）心血管内科成立于1960年，系国务院第一批硕士和博士学位授权单位。2001年、2007年蝉联教育部“国家重点学科”，2008年被评为卫生部第一批“冠心病介入诊疗培训基地”和“心律失常（消融治疗和植入器械）诊疗培训基地”，2009年获批教育部“生物靶向治疗重点实验室”，2011年被评为卫生部“国家临床重点专科”，2014年经湖北省卫计委批准为“湖北省心血管内科医疗质量控制中心”挂靠单位，2018年获得国家卫健委“疑难病症诊治能力提升工程”，2019年被国家发改委、国家卫健委联合批准为“国家区域医疗中心试点输出单位”，2021年获批“心血管疾病免疫诊疗湖北省工程研究中心”。心血管病诊疗技术与国际发展同步，拥有国际先进的诊疗设备，常规开展：⑴急诊和择期冠心病介入治疗、血管内超声检查、光学相干断层显像、冠脉血流储备分数检测、冠脉旋磨术、准分子激光斑块消蚀术、冠心病杂交手术、体外膜肺氧合支持下CHIP手术；⑵各种心律失常的射频消融治疗等；⑶主动脉夹层介入治疗和肾动脉支架植入术，肺动脉球囊扩张术；⑷先天性心脏病封堵术、左心耳封堵术、二尖瓣球囊扩张成形术、经导管主动脉瓣置换术（TAVR）、肥厚型心肌病室间隔无水酒精化学消融术/射频消融术；⑸常规和无导线心脏起搏器植入；⑹重症心衰及心源性休克的超滤、血流动力学管理；⑺扩张型心肌病免疫吸附治疗、高脂血症的血脂吸附治疗；⑻复杂疑难心肌炎心肌病的诊治和难治性高血压的诊治。近20年来，心内科科学研究快速发展，在心血管病免疫学等研究领域居国际国内领先水平。承担国家973、863、国家重大新药创制、国家攻关项目、国家自然科学基金重点和重大国合项目等课题160余项，连续10年年均获得国家自然科学基金资助项目10项以上，获得国家和省部级科技进步奖20余项。创办的《临床心血管病杂志》被美国化学文摘收录，主编的《心脏病学》是国内广大心血管医师喜爱的专著，主编国际首部《心血管病免疫学》。历年来，共发表论文2000余篇，发表在Nature、Circulation、Eur Heart J、J Am Coll Cardiol等SCI收录杂志论文共500余篇。取得众多国际领先的创新性研究成果，牵头撰写了我国首部《慢性心力衰竭诊断治疗指南》、《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南》、《舒张性心力衰竭诊断和治疗专家共识》，是中部地区实力雄厚的心血管病诊治中心，在医疗、教学、科研和人才培养等方面的综合实力居国内先进水平。
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作者：汪程 余淼 华中科技大学附属协和医院心内科
编辑： 郑思思
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ACC.22
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