近日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准ViiV Healthcare研发的长效注射针剂卡博特韦（cabotegravir，英文商品名Apretude），用于体重≥35公斤（77磅）的高风险成人和青少年进行HIV暴露前预防（PrEP）。这是全球首款无需每日服药的长效PrEP方案。
PrEP的重大突破
HIV的药物预防方式包括：暴露前预防（PrEP）、暴露后预防（PEP）、治疗即预防（TasP）。
早在2012年，美国FDA批准吉利德研发的舒发泰（恩曲他滨/替诺福韦）用于HIV暴露前预防，这也是史上首个HIV预防药物。同年，舒发泰在中国获批，并于2017年该品种进入国家医保目录。2019年，FDA批准了第二款PrEP——同样来自吉利德公司的达可挥（恩曲他滨/丙酚替诺福韦）。
这两款PrEP方案均为每日口服一次，一次一片。连续服药（肛交和阴交分别至少需7天和21才能达到最大限度预防）及潜在的药物副作用可能影响治疗的依从性；而且用于PrEP的效果与每日服药依从性强烈相关。达可挥的适应症不包括阴交高危女性，而达匹韦林（Dapivirine）阴道环是女性降低HIV感染的另一种长效选择，但需在阴道佩戴至少28天再更换新的阴道环。
长效注射剂卡博特韦（cabotegravir）的用药间隔则相对更长，前两个月为每月注射一针，之后为每两个月注射一针。一方面可以降低用药负担，另一方面也可避免与日常口服药物治疗相关的污名化，提高剂量的正确使用和依从性。
卡博特韦的有效性
此次FDA批准长效注射针剂卡博特韦用于HIV暴露前预防，主要基于既往的两项关键试验取得的积极结果。
HPTN083研究是一项IIb/III期随机、多中心、双盲临床试验，在阿根廷、巴西、秘鲁、美国、南非、泰国和越南入组了4566名男同性恋者、其他男男性行为者以及跨性别女性，结果显示：长效注射针剂卡博特韦和日常口服片剂FTC/TDF的HIV感染率分别为0.41/100人-年和1.22人-年。相较于口服片剂组，长效注射针剂组的HIV感染风险降低66%（HR 0.34；95%CI：0.18~0.61）。
在不良反应方面，卡博特韦主要以注射部位局部反应为主（81.4%），≥2级、≥3级或严重不良事件，以及癫痫、肝脏相关不良事件导致的停药率均显著差异。
另一项HPTN084研究，则是在博茨瓦纳、史瓦蒂尼、肯尼亚、马拉维、南非、乌干达和津巴布韦等撒哈拉以南非洲7个国家，纳入了3223名18-45岁性活跃的HIV高风险女性。结果显示，长效注射针剂卡博特韦和日常口服片剂FTC/TDF的HIV感染率分别为0.21/100人-年和1.79人-年。相较于口服片剂组，长效注射针剂组的HIV感染风险降低89%（HR 0.11；95%CI：0.04~0.32）。
PrEP失败及耐药风险
长效注射针剂卡博特韦属于HIV-1整合酶链转移抑制剂（INSTI）。在HPTN-083研究中，尽管卡博特韦的安全性表现良好，但在4例基线感染中有1例、9例感染事件中有4例检测到INSTI耐药突变，这引发了一些专家对PrEP失败及INSTI耐药风险的担忧。
在2021年CROI大会上报道的一项HPTN-083事后分析中，研究人员将一些HIV感染事件被重新归类为突破性感染，并将卡博特韦组的感染事件分为以下四种情况：
①基线感染；
②在最后一次卡博特韦给药后长时间中断治疗的感染；
③在试验的口服导入阶段发生的感染；
④尽管按时给予卡博特韦并达到预期的血药浓度，但仍发生感染。
研究人员认为：“PrEP失败的风险可能受到多方面因素的影响，比如初始注射时血浆卡博特韦浓度低，直肠组织中卡博特韦浓度低，与性传播感染相关的直肠炎症等。”
鉴于此，该药曾有一个黑框警告：在漏诊的HIV-1感染者中使用Apretude进行HIV-1暴露前预防（PrEP）存在耐药风险。也就是说，必须在确认HIV-1感染阴性的情况下才能放心使用Apretude，以避免发生耐药突变。
Apretude的药品说明书中也明确指出禁忌症：
①HIV-1感染阳性或状态不明者；
②既往对卡博特韦过敏；
③同时使用可能显著降低卡博特韦血浆浓度的药物。
无论如何，长效注射针剂卡博特韦的获批，再次为HIV预防用药打开新纪元，助力2030终结HIV流行的目标实现。联合国艾滋病规划署呼吁，应该在世界范围内向最需要的人迅速提供这种新药，并使他们负担得起。30年前，拯救生命的艾滋病药物只能提供给那些负担得起的人，这种错误绝不能重演。
▌参考文献：
[1]Landovitz RJ, Donnell D, Clement ME, et al. Cabotegravir for HIV Prevention in Cisgender Men and Transgender Women. N Engl J Med. 2021;385(7):595-608. doi:10.1056/NEJMoa2101016
[2]https://www.who.int/news/item/09-11-2020-trial-results-reveal-that-long-acting-injectable-cabotegravir-as-prep-is-highly-effective-in-preventing-hiv-acquisition-in-women
[3]https://www.pharmacytimes.com/view/fda-approves-apretude-the-first-only-long-acting-injectable-option-for-hiv-prevention
[4]Do HIV Drug Trials Need Better Infection Tests?—Data from PrEP study reveal a sensitivity problem.https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/croi/91575
（来源：《每日医线》）
