nuprep是什么药细说PrEP药——HIV暴露前预防科普系列之二-上海聚慕医疗器械有限公司

申明：作者在药企从事研究工作，本文仅代表个人观点，不代表任何组织与单位。文章意在介绍HIV相关知识，不作为具体医疗或药物使用的建议或推荐

上次推送介绍了PrEP的基本概念以及与其它HIV预防治疗用药的区别。今天我们具体说说PrEP的药物与药效。目前上市的PrEP药物并不多，我国这次批准的舒发泰（恩曲他滨/替诺福韦片）是历史最长（2012年被FDA批准用于PrEP），也是使用最多的PrEP药。

１.舒发泰是什么？

舒发泰（英文名Truvada）是由两个单药（恩曲他滨Emtricitabine与替诺福韦tenofovir）组成的复方，由吉列德生产。这家公司在新冠中因瑞德西韦被人知晓，但其实HIV药才是吉列德安身立命的最大本钱。

从原理上来说，恩曲他滨是核苷类逆转录酶抑制剂，替诺福韦是核苷酸类逆转录酶抑制剂，都是“伪装”成HIV病毒“逆转录”时需要的零部件，捣乱病毒的复制周期起抑制作用。

HIV属于逆转录病毒。作为RNA病毒，它能以自己的RNA基因组为模板，复制出一套DNA，这个过程就是逆转录。HIV正是靠这手绝活把自己的病毒基因组整合到人体细胞的DNA里，在被感染的细胞里安居乐业。除了HIV，常见（但我们不想见）的乙肝病毒虽然是DNA病毒，但在病毒生命周期里有逆转录的过程，也属于逆转录病毒。由于逆转录这个共同点，部分药物在对抗两种病毒上是可以“通用”的。作为单药，替诺福韦是治疗HIV感染与乙肝的常用药。恩曲他滨目前只用于HIV治疗，但研究显示对乙肝病毒也有抑制作用。

由于HIV的药一般都需多个抗病毒药联合使用，如果是一个个单药分别服用，容易出错。另外哪怕每个药只要一片，几个药在一起就是一次要吃好几片，患者用起来很不方便。在医药行业有个词叫“pill load”，专门形容这种因药片数目多对病人不友好。这些多个单药分别用的麻烦会导致病人很难坚持服药，降低了“依从性”（adherence）。恰恰HIV用药非常讲究病人要做到依从。HIV治疗用药、PEP和PrEP，服药周期不同、用药种类有异，但有效的前提都是坚持用药。所以HIV药物的一大研发方向就是尽量把需要组合用的几个药并到一片药里，做成复方药，提高使用者的依从性。

针对不同的用药目的、适用人群，一个HIV单药可能是几个不同复方药的成分。像恩曲他滨与替诺福韦组成了一个固定剂量的复方药舒发泰，但这两个单药还在其它HIV复方药里出现，比如它们也是治疗HIV的四合一复方药捷扶康（Stribild）的成分。

舒发泰，也就是恩曲他滨与替诺福韦的复方药，不仅被批准作为PrEP使用，也被用于治疗HIV以及PEP用途。不过在PrEP里，舒发泰是单独使用，在治疗与PEP里，它要与别的HIV药联合使用。

２.PrEP的效果到底如何？

作为PrEP，效果要看HIV感染风险大的人群用药后实际感染风险是否降低了。目前的研究显示，如果合理使用，舒发泰这样的PrEP可以降低高达99%的HIV感染风险。

在2015年发表的一项招募了400位有无保护措施男性同性性行为的受试者的随机双盲试验里，舒发泰降低了86%的感染风险（199人的用药组发生2例感染HIV，而对照组的201人有14例感染）。特别指出一点，用药组的2例感染在确诊感染时并没有按计划服药（回访时退回了前两个月的绝大部分药物，同时血检发现体内无药物痕迹）。这显示PrEP本身的保护作用是非常好的，但最大的问题在于依从性。

舒发泰的PrEP是一天一粒，有人可能觉得每天吃一粒药应该不难执行吧。但要考虑到这是没有感染HIV的健康人，这一粒是预防而不是治病，一直坚持并不容易。像上述研究里，根据定期回访时剩下的药物数量统计，用药组一个月实际吃掉的药是人均15片，相当于是计划用药的一半。这倒不是因为舒发泰难以下咽，对照组的安慰剂算下来也是人均一个月实际吃了15片，所以是普遍的依从性问题。

由于PrEP不是百分之百有效，特别是考虑到现实中使用者很难做到100%的依从，所以PrEP的使用不是给人发瓶药就完事了，要与定期的随访与HIV检测结合的。像CDC建议使用PrEP的人每三个月与医生做随访，随访内容不仅包括HIV检测，还要确认服药的依从性、观察副作用，有些还需行为、心理辅导。

另一种解决依从性，又减少用药量（也省钱）的做法是部分人群里可以用“2+1+1”的PrEP方案。目前只在男性同性恋人群里有数据显示这种用药方案有效，所以世界卫生组织也只提出在这个特定人群里可以考虑用该方案。具体方法是在发生性行为前24小时服用2粒PrEP药物，之后的24小时、48小时各服一粒。这个方案适用人群比较小（生活得非常有规律），所以主流推荐还是每天一粒的方案。

３.PrEP安全吗？

PrEP效果是很优秀，但涉及让健康人长期服用药物，一个很重要的问题就是安全性，如药物副作用。无论是在临床试验还是实践使用中，累积下来的数据都显示舒发泰作为PrEP的安全性很好，绝大部分人都能耐受。

舒发泰作为PrEP的副作用表现为两类，一类是刚开始用时的起始反应（start-up syndrome），比如恶心、头痛等，这类反应一般在服药几周人体适应后就会消失——PEP情况下使用阻断药也常见这些不适反应。

另一类是长期服用PrEP可能导致的副作用，对舒发泰而言，具体表现为两大问题，只影响极少数人，但仍值得关注，一是肾功能受损，二是骨密度下降（骨密度严重下降后会导致骨质疏松，但这种严重情况在舒发泰使用者中很罕见）。这两个副作用对年龄比较大的使用者（50岁以上）影响更大，需特别注意。

另外，必须强调PrEP只适合未感染HIV的人,开始使用前一定要先检测HIV确认没有感染。舒发泰是可以用于HIV感染者的治疗，但都是联合更多的抗HIV药物。如果感染了HIV却用PrEP，由于只使用了舒发泰，是可能引起对舒发泰耐药的病毒出现——这在PrEP的临床试验与实际使用中都发生过。所以使用PrEP前与过程中都一定要检测HIV，一旦发现感染就不能再用PrEP了，否则就不再是预防病毒感染，而是在培养病毒耐药性。

除了检测HIV，使用舒发泰还要检测乙肝病毒。我们之前说过，舒发泰的两个成分都对乙肝病毒有抑制作用，特别替诺福韦，是最常用的乙肝药物。有人可能想既预防HIV，又抑制乙肝病毒，岂不是一举两得？没那么简单。由于PrEP的坚持服药很难做到，舒发泰吃了停，停了吃，也会造成培养乙肝病毒抗药性的问题。而且虽然使用舒发泰时会对乙肝病毒起抑制作用，但停的时候由于病毒抑制突然消失，是可能造成乙肝恶化的。所以使用PrEP前，不仅要做HIV检测确认未感染HIV，还要做乙肝检测，感染乙肝病毒不是不可以用PrEP，但要考虑监测肝功能，必要时使用乙肝药物。

４.PrEP还有其它药物吗？

特别是有没有副作用更小，或者更容易做到依从（不用每天吃）的选择吗？

就中国而言，目前批准作为PrEP的只有舒发泰。世界卫生组织推荐的PrEP有两个，一个是舒发泰——恩曲他滨Emtricitabine与替诺福韦tenofovir组合，另一个是用拉米夫定Lamivudine替代恩曲他滨与替诺福韦组合。拉米夫定与恩曲他滨非常类似，所以这个组合对比舒发泰并没有优势，只能说是增加了一个备选方案。

另外，PrEP的临床试验做的都是恩曲他滨/替诺福韦组合，拉米夫定组合可能由于专利过期并没有相关研究，只能说是从药物相似性上做出的推断。大概也是专利过期的缘故，拉米夫定与替诺福韦组合向监管机构申请PrEP用途的动力不大。像美国这个组合只是作为HIV治疗药物批了，没有申请做PrEP。有研究显示替诺福韦单药做PrEP仍有一定效果，这个也在世卫备选方案里，算是实在无法获得双药组合时的“穷人版”。

以上的备选方案都不解决副作用问题，但吉列德2019年在美国上市了舒发泰PrEP的换代产品——达可挥Descovy，与舒发泰药效相当，长期副作用有改善。达可挥与舒发泰一样都是双药组合，区别在于替诺福韦上做了改动。舒发泰里的替诺福韦是老版，全名是富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovirdisoproxil），缩写TDF，达可挥的替诺福韦是新版本——富马酸丙酚替诺福韦（tenofoviralafenamide），缩写TAF。

无论是TDF还是TAF，最后起效的都是里面的T（替诺福韦）。这两个药是前药形式，就是药片里的替诺福韦会连着其它化学基团保持稳定，进入细胞内后再把替诺福韦（T）释放出来起作用。相对于TDF，TAF能更高效地进入目标组织，所以抗病毒效率更高，可以用更低的剂量达到一样甚至更好的效果。每粒舒发泰里的TDF是300毫克，而达可挥里只有25毫克TAF。

临床试验也显示达可挥作为PrEP的作用与舒发泰相当，而骨密度下降与肾功能降低的副作用更小。例如与舒发泰的对比试验中，用药96周后，舒发泰组有16%的人腰椎骨密度下降超过了5%，而达可挥组只有4%。在FDA的获批标签里，达可挥相较舒发泰就去掉了可能引发骨质疏松的警告。不过目前达可挥在中国只被批准用于HIV治疗，不用于PrEP。

无论是舒发泰还是达可挥，都是口服药，使用是一天一粒，面临同样的依从性问题。有没有长效的PrEP药物呢？上市药物中没有，不过在研的药物里有。现在就有这样一个长效PrEP药物处于临床试验阶段。这是一个叫Cabotegravir的注射药（由ViiV公司开发，这是由GSK主导的合资公司，专门做HIV药物研发），今年5月公布的第一个三期试验显示8周注射一次Cabotegravir与舒发泰的保护作用相同。长效PrEP如果上市，可能会极大改善依从性问题，为适用人群提供更多选择。

虽然现在有了舒发泰这样有效的PrEP药物，但在很多国家推广PrEP仍然困难重重。在下一篇推送中我们会介绍关于PrEP的争议与困难。我国目前只是批准了舒发泰用于PrEP，具体推广还有很长的路要走，他山之石，可以攻玉，相信其它国家的经验教训值得我们参考。

部分参考来源：

www.cdc.gov/hiv
www.who.int/hiv/topics/prep
Davies O. et al. Pre-exposure Prophylaxis for HIV Prevention: Why, What, Who and How. Infect Dis Ther. 2016
Molina JM. et al. On-Demand Preexposure Prophylaxis in Men at High Risk for HIV-1 Infection”. N Eng J Med. 2015