作为一项中国原创医疗技术，肺动脉去神经术（PADN）开创了肺动脉高压介入治疗的新纪元，也改变了全球肺动脉高压治疗领域的格局。该技术自问世至今便颇受国内外诸多心血管领域大咖的关注和支持。历经近十年的探索与实践，PADN的一系列临床试验（包括PADN-1 Phase Ⅰ、PADN-1 Phase Ⅱ、PADN-5等）均成功完成，研究结果陆续得以公布。扎实的研究基础，为PADN走向国际舞台奠定了强有力的基础。PADN首次被载入欧洲心脏病学会（ESC）与 欧洲呼吸学会（ERS）联合发布的《2022 ESC/ERS肺动脉高压诊治指南》，这使得PADN一举成为了该领域里首次被纳入世界级指南的介入疗法。
北京时间9月18日23:45，南京医科大学附属南京医院的陈绍良教授作为PADN技术创始人在美国经导管心血管治疗学研讨会（TCT 2022）上首次公布PADN-CFDA的研究结果，再一次为PADN补充了强有力的循证医学证据，而PADN-CFDA研究结果也将于今晚同步发表于心血管领域顶尖学术期刊JACC中。为帮助诸位临床医师更全面地了解PADN-CFDA研究以及PADN技术，《门诊》杂志特邀陈绍良教授接受专访，针对PADN-CFDA研究重点结果和PADN技术及肺动脉高压领域未来发展进行介绍与分享。（点击文末“阅读原文”，浏览PADN-CFDA研究结果）
研究热点 | 最新PADN-CFDA研究结果重磅公布
研究背景与目的
世界卫生组织（WHO）分类的第一大类肺动脉高压是一种进行性疾病，其特征是闭塞性肺血管重塑并伴有肺血管阻力（PVR）升高。虽然医疗方式的进步改善了患者的症状和临床结果，但PAH患者的长期预后仍然较差。先前的观察性研究已表明，PADN可改善PAH患者的血流动力学和运动能力，但尚未在随机试验中进行研究。因此为确定PADN对第一大类肺动脉高压患者的治疗效果，团队开展了此次PADN-CFDA研究。
研究设计与方法
PADN-CFDA研究是一项前瞻性、随机、多中心、假对照临床研究。研究纳入标准为18~70岁病情稳定的第一大类肺动脉高压患者（至少30天未接受靶向药物治疗），且右心导管检查证实平均肺动脉压（mPAP）≥25 mmHg，PVR>3 WUs，肺动脉楔压（PAWP）<15 mmHg，对于特发性、遗传性或药物相关PAH患者还完善了急性血管反应试验。排除标准为第二至第五大类肺动脉高压、心脏指数＜1.5 L/min/m²、肌酐清除率<30 ml/min、炎症、癌症、三尖瓣/肺动脉瓣狭窄或肺静脉闭塞性疾病。研究随访时间为6个月，主要终点为6分钟步行距离（6MWD）的变化情况，次要终点为右心导管测得PVR、NT-proBNP、恶化情况、患者满意度以及心功能指标。
研究设计
研究终点
研究结果
研究最终纳入128名患者，其中63例分至PADN组，65例分至假手术组，平均年龄为40.8岁，其中82.8%患者为女性，54.7%患者为特发性肺动脉高压患者。基线时患者平均6MWD为401米，右心导管测量mPAP为53.9 mmHg、平均PVR为10.9 WUs，平均NT-proBNP水平为2345 pg/mL。
基线数据
所有患者均完成了手术流程。其中，胸痛情况在PADN组中更为常见，但均为轻微疼痛且无需镇痛治疗，两组患者均未出现严重手术并发症。根据盲法问卷结果，PADN组与假手术组中的大多数患者都认为自己接受了积极的PADN治疗（分别为61/63（96.8%）以及62/65（95.4%））。
随访期间，两组患者的6MWD均有所改善，但在30天时两组间出现显著差异，PADN组6MWD从基线到6个月的中位变化为61.0米（12.0至92.0），假手术组为18.0米（-9.0至66.0）,P=0.004；从基线到6个月6MWD变化的组间平均差为33.8米(95% CI, 16.7至50.9；P<0.001)。在对年龄、性别和体重指数进行调整并使用多重插补法进行敏感性分析后结果相似；但与假手术组相比，PADN组患者在NT-proBNP水平中等（300-1400 pg/mL）和基线PVR较低（≤10.9 WUs）的患者中结果往往更好。
研究主要终点与次要终点结果
随访期间患者6MWD变化趋势
PADN术后即刻有26名（41.3%）患者收缩期PAP或mPAP降低≥10%。6个月时，有45/57（78.9%）PADN组患者与30/60（50.0%）假手术组患者再次接受右心导管检测后出现收缩期PAP或mPAP降低≥10%（差异28.9%,95%CI 10.4%至44.9%）。
与假手术组相比，PADN组患者6个月时PVR下降幅度更大（-27.0%与-14.8%，差异-11.5%,95% CI -0.228至-0.003），心输出量增加幅度更大。从基线到6个月 NT-proBNP 水平的平均百分比变化在PADN组和假手术组中分别为-58.5%和-25.2%，并且通过超声心动图检查发现PADN组患者右心室功能得到更大程度改善、三尖瓣反流也减少更多。
随访期间患者血流动力学变化
超声检查结果
术后1个月评估时，PADN 组分别有2 名（3.2%）和0名患者需要双联或三联药物治疗，假手术组分别有0名和3名（4.7%）患者需要进行双联或三联药物治疗。6个月时，PADN组分别有3名（4.9%）和0名患者需要进行双联或三联药物治疗，假手术组分别有1名（1.6%）和6名（9.4%）患者需要进行双联或三联药物治疗，假手术组与PADN组之间无显著差异。
另外，在6个月随访期间，PADN组和假手术组分别有1名患者（1.6%）和9名患者（13.8%）出现临床恶化（风险比,0.11；95% CI,0.01至0.87）。6个月后，PADN组和假手术组分别有36名（57.1%）和21名（32.3%）患者获得了令人满意的临床反应（优势比,2.79;95% CI,1.37至5.82）。
随访期间患者临床恶化情况
研究结论
与单独使用PDE-5i治疗的策略相比，PADN 联合PDE-5i治疗是安全的，并且在6个月时提高了患者的运动能力。此外，在6个月的随访期间，PADN治疗还降低了患者PVR和PAP，改善右心室功能、减少三尖瓣反流以及降低NT-proBNP水平，同时改善了患者临床结果。
全球视野 | 世界主流心血管学术媒体报道速览
JACC：Cardiovasuclar Intervention
PADN在6个月的随访期间改善了研究纳入的第一大类PAH患者的运动能力、血流动力学和临床结果。
链接：
https://www.jacc.org/doi/epdf/10.1016/j.jcin.2022.09.013
ACC
PADN-CFDA试验表明，对于未接受基线药物治疗的第一大类PAH患者，6个月时，接受PADN联合靶向药物治疗患者在改善功能和血流动力学结果方面优于药物治疗的假手术组患者。
链接：
https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Clinical-Trials/2022/09/16/22/10/PADN-CFDA
TCTMD
这项最新的PADN假手术对照研究，为绝望的患者提供了希望，也为PADN技术全球RCT研究的开展铺平了道路。
链接：
https://www.tctmd.com/news/pulmonary-artery-denervation-idiopathic-pah-ups-6-minute-walk-test?utm_source=TCTMD&utm_medium=email&utm_campaign=tct_dailybrief_91822
Medscape
一项针对这种进行性、经常使人衰弱的疾病的假对照试验表明，接受PADN治疗的患者有更长的6分钟步行距离与其他益处。
链接：
https://www.medscape.com/viewarticle/980986
专家访谈 | 肺动脉高压诊治迫在眉睫，
循序渐进逐步明确解剖及病理生理特征
《门诊》：2012年，您正式提出PADN技术理念，是怎样的契机让您提出了这项技术？能否请您与我们分享该PADN技术诞生背后的故事？
陈绍良教授：肺动脉高压是一种进行性致死性的疾病，因其病因复杂、诊断困难、缺乏人口学资料、患者住院科室分散等特点，使其在临床中不易确诊而被忽视。2021年《柳叶刀》上刊登的一篇文章指出，全球肺动脉高压的发生率约为总人口的1%，单以中国14亿人口进行计算，肺动脉高压的患者就约有1,400万人，因此肺动脉高压诊治迫在眉睫 。
在查阅了诸多文献后，我们注意到了1980年美国胸科杂志CHEST上发表的一篇动物实验文章，研究团队对动物进行开胸后损伤了肺动脉周围交感神经，结果发现动物肺动脉压力下降，这是非常标志性的一项研究，也正是从那时起，我们开始对肺高压相关的基础与病理生理特征进行了深入分析。我们团队在全球首先通过动物实验及尸体解剖确定了肺动脉交感神经分布规律，并精确测量了肺动脉交感神经与肺动脉内膜的距离，发现最近处位于肺动脉主干末端、距离＜1 mm，这为我们研发经皮腔内介入治疗技术提供了形态学依据。 也正是在这些实验基础之上，通过医工结合方式，探索全部可用能量平台，最终实践出现阶段所使用的更优解能量源，稳定且适合PADN术式。另外，自研的导管形状更符合肺动脉内管壁，大幅缩短了手术时间。此外团队还通过急性动物实验、慢性动物试验、临床研究等一系列研究结果对PADN技术不断进行优化，并对PADN器械与技术进行了论证。对于国内外的医疗行业来说，PADN都是一项突破性的技术，现已斩获国内外超四十项发明专利，并成功进入CFDA创新医疗器械绿色通道，获得CE质量体系认证。同时，PADN产品仅仅用了15天获得FDA突破性器械认证，在全球范围内获得了众多专家的支持。
多项研究奠定扎实理论实践基础，
PADN-CFDA研究巧妙设计保障结果真实可靠
《门诊》：您及团队开展的PADN-CFDA研究的最终结果在TCT 2022期间重磅公布，作为PADN这项技术的发明者，您设计并开展了PADN的系列临床研究，相较于既往开展的临床研究，此次即将公布的PADN-CFDA研究在研究设计及研究目的方面有何不同？
陈绍良教授：临床研究并非一蹴而就，完成PADN-5研究后，考虑到PADN-5研究主要入选的是第二大类肺动脉高压患者，因此我们进一步开始设计纳入第一大类肺动脉高压患者的PADN-CFDA研究。
多年以来，对于第一大类肺动脉高压患者，靶向药物治疗是其主要治疗方式，这一方法虽然能使患者部分获益，但在最新的2022 ESC指南中也指出，即使是接受联合靶向药物治疗的患者，1年以后仍有60%患者处于高危阶段，但对于此类处于高危阶段的患者却没有其他可以选择的治疗方法。因此我们将PADN-CFDA研究设计为一项多中心（国内11家中心共同参与）、随机、假手术对照研究，入选了128例高危，且过去30天内未服用过靶向药的、相当于新诊断的第一大类肺动脉高压患者，随机分为2组，其中63例为PADN组，65例为假手术组，对于假手术组患者，手术过程中PADN导管同样放至患者肺动脉，但不放电且未消融。为了验证患者对假手术随机的信任度，我们在患者出院及随访结束前通过问卷形式进行调研，结果发现98%患者认为自己完成了真手术，只有在手术后随访期临床症状未明显改善的患者，他们会坚信他们接受的是假手术组。
正是基于严谨的研究设计，以及多中心PI们的不懈努力，才使得PADN-CFDA研究能够顺利开展，并且得到令人信服的研究数据，成为一项高质量临床研究，从而受到全球范围内心血管医师的广泛关注，在世界舞台上展示中国原创技术与原创临床研究的学术魅力；分享中国原创技术成果，为全球肺动脉高压诊疗领域的发展提供有力武器。
最新PADN-CFDA研究四大亮点正式公布，
肺动脉高压患者“治愈”成为可能
《门诊》：您如何解读此次正式公布的PADN-CFDA研究结果？尤其是接受PADN治疗后，患者临床指标的改善情况是怎样的？
陈绍良教授：纵览PADN-CFDA研究结果，其中共有四大亮点值得大家关注：
第一，PADN组患者6分钟步行距离的中位数增加了61米，而对照组只增加了18米，其中对照组增加的主要原因在于同样在服用相同的靶向药物，由于针对目前肺高压患者的治疗，无论是药物治疗或是器械治疗，若6分钟步行距离增加幅度＜30米，患者将不能获益、活动耐力也无法提高，而PADN组六分钟步行距离中位数增加61米的治疗效果，则是目前靶向药物治疗特发性肺动脉高压患者无法达到的高度。
第二，次要终点方面，采用双盲方法测得的右心导管血流动力学指标、超声心脏功能指标均存在显著差异，PADN组患者右心缩小、右心功能明显改善，NT-proBNP下降近60%，肺循环阻力也下降27%，因此从次要终点的角度夯实了PADN显著改善患者的血流动力学指标和心功能指标的作用。
第三，临床恶化比例与临床满意率经过6个月的随访同样获得令人满意的效果，PADN组临床恶化比例仅为1.3%、满意率接近80%，而假手术组临床恶化比例达16.8%、满意率仅为40%左右。
第四，在患者舒适度方面，虽然85%PADN组患者会出现胸部不适，其中胸痛比例为近50%，但没有1例患者因严重胸痛需使用镇静剂或吗啡；对于存在心前区不适的患者，术后右心导管测得肺动脉压力、肺动脉阻力指标依然能有明显下降，也反映出了PADN对患者的获益。研究过程中没有患者出现并发症。
此外，在数据深度挖掘过程中，通过亚组分析我们发现，若6个月时我们将肺循环阻力＜3 WU、平均动脉压＜25 mmHg、右房面积＜18 cm²以及三尖瓣收缩期前移幅度（TAPSE）≥16 mm综合定义为“治愈”，则治愈比例高达到17%，且其他患者未获得治愈的主要原因在于肺动脉高压患者病程不同。因此不管是低危、中危还是高危的患者，在使用靶向药物的基础上，越早接受PADN治疗，获得治愈的可能性越大；另外由于研究入选时我们将排除标准定为心脏指数＜1.5 L/(min·m²)，意味着我们将许多危重的、终末期患者纳入了研究，若入选更多低危或中危患者，则这一治愈的比例将更高。
因此就PADN-CFDA研究而言，从以往认为肺动脉高压不可治愈、到研究显示有17%患者能够达到治愈，虽然比例仍无法达到90%，但若能有17%患者稳定地能够获得治愈，也将是一项十分了不起的世纪工程。后续，我们也将继续完成所有入组患者的3年随访，观察3年存活率等相关指标的变化，放眼于改善患者中远期临床预后，也期待相关数据能够给我们带来新的惊喜。
中国技术登录全球舞台
让中国原创未来可期
《门诊》：新技术、新器械的发展必然需要众多循证医学证据的积累，未来PADN在临床研究方面有着怎样的计划？对于PADN技术的未来发展您有何期待？
陈绍良教授：目前，PADN技术已经日趋完善，无论是消融靶点、消融参数的设定以及重要参数与患者预后之间的关系均已渐渐明晰，所以作为一项已经接近成熟的技术，我们希望它能够用于全球更多肺高压患者的治疗，而想要实现这一点，必然离不开指南中PADN技术推荐等级的提升。随着我国原创的多中心临床研究——PADN-CFDA研究结果在2022年TCT大会上的发布，势必将为下一次指南的更新提供有力证据，这将能够使得更多临床医生接受我国原创的PADN技术、并用于肺动脉高压患者的治疗，从而使患者的生存时间和生活质量均能得到一定程度的改善，我们可以大胆预测未来将有85%以上的肺动脉高压患者能够通过PADN治疗获益，我们也期望能够有更多国内外同行热衷于去开展类似研究，通过样本量、一级终点及入选患者病因的不同等，从不同方面验证PADN技术的有效性与安全性，从而促使临床医生能够更安心的根据患者的肺高压危险分层结果尽快尽早完成PADN治疗，从而使患者获得更多治愈的可能。用中国原创技术，为全球患者提高生存质量带来新的希望！
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