PCS是什么手术原发性肺肉瘤和肺癌肉瘤的治疗结果-上海聚慕医疗器械有限公司

摘要

目的：原发性肺肉瘤(PPS)和肺癌肉瘤(PCS)是罕见的侵袭性肺部恶性肿瘤。我们回顾了21年以来治疗（手术/非手术）这两种肿瘤的经验，比较它们的临床、组织病理学和治疗结果。

方法：对1998年至2019年所有在本中心接受治疗（手术/非手术）的PPS和PCS患者进行回顾性分析。建立多变量Cox比例风险模型。

结果：100例患者纳入分析，其中PPS 45例，PCS 55例。PPS患者：31/45(69%)接受了手术，1例(3%)手术死亡。PCS患者：29/55(53%)接受了手术，无手术死亡。PPS组较PCS组年轻(P<0.01)。PPS组吸烟者(58%)明显少于PCS组(93%)(P<0.01)。PCS组手术治疗的肿瘤大小为6.2±2.6 cm(2.0~10.5)，PCS组非手术治疗的肿瘤大小为6.8±3.5 cm(1.2~13.5)。在手术治疗患者中，16%PPS（5/31）和31%PCS（9/29）淋巴结阳性。总生存期(OS)估计：PPS组，手术治疗和非手术治疗病例的中位生存期和5年-OS分别为39.6个月/28.7%和4.9个月/7.8%。PCS组则分别为23.6个月/31.0%和14.9个月/28.2%。在多变量分析中(N=100)，年龄、吸烟史、组织学和手术是生存的危险因素。

结论：多数PPS和PCS确诊时已是较大的肿瘤，超过I期。手术对PPS患者的存活率有积极影响。条件允许下应尽可能手术切除治疗，即使是局部晚期疾病也可能因此达到长期生存，尽管证据水平很低。

背景

含有肉瘤成分的原发肺恶性肿瘤是一种罕见的肿瘤，据报道，即使手术治疗，预后也很差。原发性肺肉瘤(PPS)发生在肺部，但不是胸外肉瘤的肺内转移，据报道仅占所有肺部恶性肿瘤的0.1-0.3%。含有上皮和肉瘤成分的双相肺癌称为肺原发性癌肉瘤(PCS)，又称肉瘤样癌、梭形细胞癌、多形性癌、肺母细胞瘤或巨细胞癌，仅占所有原发性肺肿瘤的0.2-0.3%。为简单起见，我们将使用术语肺癌肉瘤(PCS)来指代所有双相肺癌亚型。

一些作者认为，这两种肿瘤的预后取决于肿瘤内肉瘤成分的侵袭性。本病例队列旨在回顾本中心21年的PPS和PCS的治疗经验，比较手术和非手术治疗的临床表现和结果。

方法

患者数据

于1998年7月1日至2019年7月1日在莫菲特癌症中心对所有PPS和PCS患者进行了回顾性队列研究。在莫菲特癌症中心肿瘤登记数据库中连续查询所有的PPS和PCS患者数据(包括肉瘤样癌、梭形细胞癌、多形性癌、肺母细胞瘤或巨细胞癌)，这些患者至少在我们中心接受了部分手术和/或非手术治疗。转移性肺肉瘤以及纵隔、胸壁、胸膜和心脏原发肉瘤被排除。所有的病理报告和组织学都是由一位专门研究肉瘤的病理学家(E.H-J)回顾确认。查阅电子病历和外部记录以获得人口统计学和临床变量，包括：诱导治疗、胸部手术方式与手术并发症率/死亡率、病理报告、辅助治疗、临床和病理分期、非手术治疗和总存活率。在一些病例中，手术切除是在外部医院进行的(回顾了患者第一次术后就诊的出院小结和/或文书)，随后的治疗/随访在我们中心进行。在一些病例中，手术切除在我们的中心进行，随后的辅助治疗和/或随访由社区肿瘤学家进行。

临床结果

结果包括诱导或辅助治疗的毒性、术后并发症、住院时间、病理结果以及随后的手术或非手术治疗。存活时间的定义是从确诊之日起到死亡或最后一次随访的时间。人口动态统计数据来自Moffitt癌症登记处、医院和外部记录、死亡索引及Ancestry.com

病理

莫菲特癌症中心的病理学家对接受治疗患者的术后标本、活检标本进行了评估。在这篇回顾性回顾中，所有的病理学都由一位专门研究肉瘤的病理学家(E.H-J)进行了回顾，他负责确保组织学诊断的准确性。

临床和病理分期

对于PPS，使用美国癌症联合委员会(AJCC)腹部和胸部内脏软组织肉瘤第8版分期手册来表示TNM分类和分期。对于PCS，只使用第8版肺癌AJCC癌症分期手册。

统计

获得描述性统计数据，包括分类变量和连续变量的频率和百分比。分类变量比较采用Pearson卡方检验或Fisher精确检验，连续变量比较采用非参数检验。总生存期(OS)从治疗性肺切除或初次非手术治疗之日起至最后一次随访或死亡之日计算。通过Kaplan-Meier方法获得了两年和五年的生存期估计，尽管纳入的患者样本量较少。采用多变量Cox比例风险模型来估计生存率和临床变量之间的关联强度。多变量分析包括手术(手术/非手术)、组织学(肉瘤/癌肉瘤)、吸烟史(从不吸烟/曾经吸烟)、年龄、肿瘤大小、性别、临床分期(III/IV期或I/II期)。变量选择采用显著性水平设为0.10的后向逐步法。有缺失值的变量被排除在分析之外。经统计学处理，统计学显著性水平为(P<0.05)。使用SPSS版本22进行分析和绘图。

结果

人口统计信息

在研究期间，纳入100名患者。PPS 45例，其中31例(69%)行手术切除。55例PCS患者中29例(53%)接受了手术切除。PPS中位随访时间为39.7个月(2个月~200个月)，PCS中位随访时间为17.2个月(2~189个月)。为了解这些罕见的原发性肺癌，Moffitt胸科肿瘤中心在2014-2018年的5年内收集了7529名各类型/阶段的新发肺癌患者，但在期5年间，我们只发现10名PPS和26名PCS患者，PPS和PCS的发病率分别为0.13%和0.35%。

PPS患者的平均年龄为58.6±15.2岁(25~84岁)，PCS患者的平均年龄为68.9±15岁(43~91岁)。PPS男性21例(46.7%)，PCS男性35例(64.8%)。对于PPS，26/45(57.8%)具有吸烟史(中位年龄35岁，范围10-55)，但PCS患者大部分都有吸烟史(51/55；92.7%；p<0.01)，中位年龄37.5岁，范围2-150。表1提供了人口统计信息。

肿瘤特征

原发性肺肉瘤(PPS)

组织学明确的病灶中，最常见的组织学类型是滑膜肉瘤10/45(22%)和平滑肌肉瘤8/45(18%)。然而，最大的一组是14例(31%)未分化肉瘤。肿瘤较大，平均直径8.8 cm±4.4(2.0~18.0 cm)，33/45(73%)肿瘤>5 cm。45例PPS中有8例(18%)累及N1或N2：未分化肉瘤3例，平滑肌肉瘤2例，恶性周围神经鞘瘤1例，滑膜细胞瘤1例，血管肉瘤1例。5/31例(16%)手术患者N1结节阳性。

肺癌肉瘤(PCS)

对于PCS，肉瘤成分分化较差，以至于无法确定特定的细胞类型。肿瘤体积较大，平均6.5 cm±3.0(1.0~14.0 cm)，35/55(65%)的患者>5 cm。在所有PCS中，24/55(44%)有N1或N2受累，9/29(31%)手术患者N1-2结节阳性。

手术切除(可手术患者)

每个建议对PPS和PCS患者进行手术和诱导治疗的决定，是在遵循NCCN非小细胞肺癌治疗指南并结合胸部肿瘤科多学科讨论后决定。

原发性肺肉瘤(PPS)

31/45(69%)患者接受了R0或R1切除，其中7例是在外院接受手术。肺叶切除15例，全肺切除9例，其余为肺段或楔形切除，术后30天死亡率为3%(1/31，呼吸衰竭)。接受诱导治疗8例：单纯化疗5例(平滑肌肉瘤1例，去分化肉瘤1例，滑膜细胞3例)，放化疗3例(滑膜细胞1例，高度恶性肉瘤1例，MPNST 1例)。8名诱导治疗患者中接受异环磷酰胺、阿霉素、美斯纳占7例，诱导治疗后部分缓解6例，完全缓解1例(同期放疗)，进展1例。

4例PPS患者表现为有症状的上沟肿瘤，2例接受诱导放化疗(1例完全缓解，1例病情稳定)，然后行R0切除。4例上沟肿瘤患者治疗后均存活35个月以上，1例10年随访后仍存活。术中发现近一半(15/31，48%)的PPS肿瘤侵犯局部结构(4例需行胸壁大切除)，26/31(84%)为R0切除，5/31(16%)为R1。12例切缘不足或呈阳性的患者接受辅助治疗，其中单纯化疗7例，单纯放疗6例。4名患者出现孤立的局部/远处复发并再次手术，所有患者均存活超过71个月，其中2名患者在治疗后153个月和208个月仍无病存活。

肺癌肉瘤(PCS)

29/55(53%)的PCS患者接受了R0或R1切除，其中6例是在外院接受的手术。其中肺叶切除18例，全肺切除8例，其余为节段性或楔形切除，术后30天死亡率为0%。3例患者接受了双重诱导化疗(吉西他滨-诺维本、顺铂-培美曲塞或卡铂-紫杉醇)，均有部分反应。1例有症状的上沟肿瘤患者接受了诱导化疗(卡铂-紫杉醇)且部分有效，随后接受R0切除和辅助放疗(45个月时仍存活)。手术时发现近半数(13/29，45%)肿瘤侵犯局部结构(3例胸壁切除)：23/29(79%)为R0，6/29(21%)为R1。12例切缘阳性或N2结节病变患者术后接受辅助治疗，其中单纯化疗4例，放化疗2例，单纯放疗6例。两名患者接受了脑和臀肌孤立少转移性复发的切除；两名患者接受了对侧肺转移和肾上腺转移的立体定向体部放疗(SBRT)。治疗后17个月、28个月、40个月和98个月，4名患者均无病生存。

非手术治疗(不能手术的病人)

原发性肺肉瘤(PPS)

14例接受非手术治疗，其中8例为Ⅳ期转移瘤，5例为局部侵袭/不能切除的肿瘤，1例为T1N0肿瘤不能手术遂行SBRT治疗。13例患者中有12例有侵袭性疾病，接受姑息化疗(其中5例同时接受姑息放疗)，一般反应有限。然而，一名T3N2梭形细胞肿瘤患者同时接受了化疗(顺铂-依托泊苷)，并在39个月时存活，无病。

肺癌肉瘤(PCS)

26例接受非手术治疗，其中18例为Ⅳ期转移，5例为局部侵袭/不能切除，3例为I期，但因SBRT而拒绝手术。16例化疗或放化疗(卡铂-紫杉醇、卡铂-培美曲塞或顺铂-依托泊苷)，大多有部分反应；5例行姑息性放疗。3例Ⅰ期SBRT患者中有2例存活时间分别为73个月和4个月。

5例Ⅳ期PCS患者接受检查点抑制剂免疫治疗，其中PD-L1阳性4例(clone 22C3)，1例PD-L1阴性。治疗后，其中有3例PD-L1阳性患者达到部分反应，余下两例发展为进展性疾病。

病理学

原发性肺肉瘤(PPS)并不常见，在诊断上具有挑战性。免疫组织化学和分子研究能帮助可靠地识别大多数肉瘤性肺肿瘤。有时，即使是彻底的临床病史和广泛的辅助检查也不能绝对明确肿瘤类型。图1是一例原发性肺滑膜肉瘤。世界卫生组织将原发性肺癌肉瘤(PCS)定义为包括多形性癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤的通用术语。多形性肺癌是一种低分化的非小细胞肺癌(鳞状细胞癌、腺癌或未分化的非小细胞肺癌)，其成分至少有10%的梭形细胞和/或巨细胞，或仅由梭形细胞或巨细胞组成的癌。广泛的组织取样是区分PCS和PPS的关键。PCS通常是大的中央性肿瘤，要么侵袭近端气道和血管，要么侵袭胸壁。癌肉瘤是一种含非小细胞肺癌(鳞癌或腺癌)组成的恶性肿瘤，含有一些肉瘤异源成分，如软骨肉瘤或骨肉瘤 (Figure 2A-B)。

复发部位

28例部分或完全缓解的PPS患者的首次复发部位：13例局部复发于胸腔、胸壁或纵隔，9例复发于远处，6例同时复发于胸腔和远处。20例部分或完全缓解的PCS患者中，8例局部复发于胸腔或纵隔，7例复发于远处，5例同时复发于胸腔及远处。

生存结果

45例PPS患者随访率为100%，PCS患者随访率为98%(54/55)。31例手术的PPS患者和14例非手术PPS患者的5年生存率估计分别为28.7%和7.8%。29例手术的PCS患者和26例非手术PCS患者的5年生存率估计分别为31.0%和28.2%。图3显示了两年的Kaplan-Meier生存曲线。

当手术患者(N=60)的5年生存率按疾病分期分层时，PPS和PCS的估计生存率相似：I期50%（PPS) vs 25%(PCS)；II期39%(PPS) vs 39%(PCS)；III期23%(PPS) vs 39%(PCS)。然而，这些分期的存活率比报道的其他类型的非小细胞肺癌细胞的存活率要低一些。

单变量和多变量分析

生存分析：在报告时，66/100名患者已经死亡，两种肿瘤的中位总生存期为18.4个月(95%可信区间为11.2-25.6个月)。总体估计2年和5年生存率分别为46%和25%。

进行了多变量分析，考虑了性别、年龄、组织学(即肉瘤或癌肉瘤)、手术、吸烟史和临床肿瘤分期。确定了与存活率显著相关的四个因素(表4)。此外，组织学和手术之间存在显著的交互作用(p<0.001)，因为手术对PPS患者的生存益处更为明显。45例PPS患者中，死亡34例，接受手术的患者的中位总生存期为39.6个月，而未接受手术的患者的中位总生存期为4.9个月。PCS患者55例，死亡32例，接受手术的患者的中位总生存期为23.6个月，而未接受手术的患者的中位总生存期为14.9个月。

讨论

PPS和PCS是罕见的肺部恶性肿瘤，发病率约2-3/1000。这两种肿瘤都是非小细胞肺癌(NSCLC)的不常见亚型。我们建议进行积极的手术，类似其他非小细胞肺癌的术式：完整切除联合淋巴结清扫。

原发性肺肉瘤

1936年，T.B. Mallory在马萨诸塞州总医院发表了第一篇描述PPS的文献，这是在8000例尸检发现的唯一一例PPS。1975年，爱丁堡皇家医院的E.W.J.Cameron发表了首个PPS队列研究（共9名患者），加上之前发表的所有病例，累计94例；其中59名患者接受了手术，最常见的是纤维肉瘤。

Cameron指出，PPS“根治性”手术后的五年存活率为52%，而肺癌切除后的总五年存活率仅为20%-38%。2002年，B.Etienne-Mstroianni报告了他们29年来从法国3家医院收集的12例PPS(其中9例接受了手术)的经验，其中7/12是平滑肌肉瘤。该队列中，总体中位生存期为48个月，5年生存率为38%。回顾SEER数据库20年数据，累计365例接受局部治疗的PPS患者，最常见的是成纤维细胞瘤(16%)、平滑肌肉瘤(15%)和滑膜肉瘤(12%)。其中75%接受了手术，14%接受了手术加放疗，11%接受了单纯放疗。肿瘤大小>5cm者占55%，高级别者占76%，淋巴结阳性者占16%。肿瘤直径>5cm、分级高、不能切除的患者总存活率偏低。SEER数据库未提供系统治疗的数据。

在目前的研究中，我们也发现PPS非常罕见(0.13%)，同时还须与肺外肉瘤、PCS和间皮瘤的肺内转移相鉴别。通过SEER数据库，我们还发现PPS常表现为较大的肿瘤，72%的肿瘤直径>5cm，83%为高级别，69%>IIIA期，18%有淋巴结转移。PPS通常对肉瘤的化疗/放疗有一定的反应，因此，对于边缘和肺上沟的可切除肿瘤，应考虑对患者进行诱导治疗。与其他非小细胞肺癌治疗相似，对于切缘不足或阳性的手术病例，可联合辅助治疗。立体定向全身放射治疗(SBRT)偶尔也有用处。

与既往PPS报告一致，总体PPS手术患者的2年和5年生存率估计为59.9%和28.7%，与NSCLC患者的总体生存率(40%和24%)相似。但在IASLC肺癌分期项目中，按分期分层比较的5年生存期PPS仍逊于非小细胞肺癌：I期 50% vs 82%, II期 39% vs 59% ，III期 23% vs 32%.

肺癌肉瘤

1908年，Kika首次报道了一种兼具上皮癌和肉瘤(PCS)的肺癌。随后，各种小样本报道描述，这种罕见的肿瘤常大于5 cm，常局部进展并伴有淋巴结转移，主要发生在男性和吸烟史者，均与本研究描述相似。在SEER数据库对411名PCS患者的回顾中，57%的患者接受了手术治疗，与6%的非手术局部治疗患者相比，5年生存率明显提高了33%。然而，所描述的非手术治疗只是姑息性放射治疗，因为SEER数据库未提供化疗/免疫治疗数据。本研究中外科治疗的PCS患者的5年生存率为31%，与SEER数据相似；但是非手术患者中，与SEER姑息放疗的5年6%的存活率相比，本研究系统疗法的5年28%的存活率要好得多。PCS通常对双重化疗和放疗有一定的反应。因此，对于边缘的可切除的病灶和肺上沟肿瘤，应考虑进行诱导治疗。1例有症状的上沟肿瘤患者接受了诱导化疗、手术和辅助放疗，长期无病生存45个月。与其他非小细胞肺癌类似，对于切缘不足或阳性的手术病例，建议予以辅助治疗。

26例PCS(47%)接受了非手术治疗，其中一半接受了放化疗，大部分患者和3名长期存活者部分缓解。5例IV期患者接受检查点抑制免疫治疗(4例PDL-1高表达)，3例部分缓解(均存活>16个月)和2例疾病进展(均存活>22个月)。最后，3名不能手术的I期患者接受了SBRT，总体反应良好。

所有手术治疗的PCS患者的估计2年和5年存活率分别为38.3%和29.9%，与全期非小细胞癌患者的总存活率(40%和24%)相似。但在IASLC肺癌分期项目中，按分期分层比较的5年生存期PPS仍逊于非小细胞肺癌：I期 25% vs 82%, II期 39% vs 59% ，III期 39 % vs 32%. 然而，由于样本量较小，这些估计并不准确。

研究限制性

目前的研究受到任何具有小样本量和潜在选择偏差的回顾性系列的固有限制。虽然到目前为止，这是PCS和PPS肿瘤发表的最大单机构系列，但受限于肿瘤的罕见性，样本量仍然很少。同样，由于肿瘤数量有限，包括化疗方案在内的各种治疗方式的作用不太可能在前瞻性随机试验中进行研究。因此，考虑到研究设计的局限性，这些数据可以谨慎地用于指导治疗。

结论

PPS和PCS初诊时肿瘤往往较大，超过I期。手术对PPS患者的存活率有积极影响，但对PCS患者的存活率没有影响。虽然本研究样本量很小，但PCS患者手术治疗与非手术治疗之间的5年生存率略有不同。条件允许下应尽可能手术切除治疗，即使是局部晚期疾病也可能因此达到长期生存，尽管证据水平很低。PPS肿瘤通常对肉瘤化疗药物有部分反应。PCS肿瘤通常对双重化疗有反应，在选定的患者中，免疫治疗可能有效。

图一：滑膜肉瘤由梭形细胞组成，形态相当规则，卵圆形，拉长，淡而深染的细胞核与邻近的骨化