LIfT BioSciences(简称“LIfT”)是世界上唯一一家拥有基于中性粒细胞的细胞治疗平台的生物技术公司，8 月 3 日宣布运用该公司的第二代 N-LIfT 平台，用 HER2 CAR 对由 iPSCs 产生的免疫调节性α中性粒细胞（IMANs）进行基因工程改造，可令 IMANs 增强四倍癌症杀伤力，有望完全缓解所有实体肿瘤。
值得一提的是，在今年 5 月 4 日，LIfT 宣布其 IMAN 在临床前表现出对胰腺癌类肿瘤的有效杀伤，成为目前首个靶向实体瘤的中性粒细胞治疗产品，该中性粒细胞输注疗法也被称为 N-LIfT。此次推进第二代 N-LIfT 平台使公司能够生产更具可扩展性和成本更低的同种异体 IMANs 疗法，期待着明年能进入临床试验，并早日推向市场。
IMANs：先天免疫首道防线 plus 版
中性粒细胞作为抵御入侵微生物和炎症损伤的第一道防线，被认为是先天免疫的关键介质，具备固有的吞噬能力，可以吸收纳米颗粒和吞噬死亡的红细胞，并在激活后清除外来病原体和加载靶点；而且，还能跨血管迁移到临近组织，调动先天和适应性反应以恢复体内平衡。
▲ 图片来源：LIfT 官网
LIfT 利用中性粒细胞的上述优势，开发了一种突破性的异基因先天细胞治疗平台 N-LIfT，该平台可产生不同类型的 IMANs。IMANs 是来自筛选出的无癌症家族史、具有天然更高抗肿瘤能力的健康供体的造血干细胞，作为一种超增强型中性粒细胞，同时具有直接细胞毒性和免疫调节机制的双重抗肿瘤作用，可以通过调节肿瘤微环境(通常称为将冷肿瘤变“热”)招募患者自身的免疫细胞，直接或间接地杀死癌细胞。通过在生物反应器中人工扩增，使其在输注到患者体内后分化成 N1a 中性粒细胞 IMAN，以复制供体的超级杀伤能力。该疗法所筛选的N1a 中性粒细胞的肿瘤杀伤能力是癌症患者中性粒细胞杀伤能力的 10-20 倍。一旦进入体内，N-LIfT 就会增殖至数十亿个，对肿瘤部位进行浸润和杀伤。
▲ 中性粒细胞对比 图片来源：LIfT 官网
今年上半年，LIfT 在离体患者类肿瘤模型中证明，未经修饰的 IMANs 能够摧毁一系列非常难以治疗的实体肿瘤，这些实体肿瘤对化疗和检查点抑制剂有耐药性，包括胰腺、肺、胃和直肠。而人表皮生长因子受体 2 (HER2)是 CAR-T 疗法的靶点，HER2 CAR-T 被认为是治疗神经胶质瘤与乳腺癌的极具潜力方案。LIfT 这次通过强强联合，在 IMANs 中添加 HER2 CAR(嵌合抗原受体)，赋予了 HER2 CAR-IMANs 强于未基因修饰的 IMANs 的数倍杀伤力。其中约有四分之一 HER2 CAR-IMANs 能将杀伤力增强 4 倍。
N-LIfT 平台未来无限可能
LIfT 已经证明了基因工程增强免疫调节中性粒细胞活性的概念，并在不到一年的时间里就实现了从造血干细胞中分化 IMANs 的能力，而不仅仅局限于扩增它们。迄今产生的积极数据仍可进一步改进，iPSC 项目巩固了该公司的“快速上市”商业战略，未来 N-LIfT 平台将能够针对肿瘤微环境并提供不同的有效载荷。此外，该公司的第一代平台 N-LIfT 是造血干细胞（HSC）衍生的，用于其同种异体 HSC 衍生的 IMAN 产品研发，目前已经进入临床，计划将在 2024 年 H1 开始试验。
N-LIfT 也在探索和其他疗法联合用药，主要旨在改善适应性免疫疗法，例如 T 细胞疗法和 ICI 药物。2023 年 3 月，该公司团队成员在 Cell 上发表了一篇题为”T cell immunotherapies engage neutrophils to eliminate tumor antigen escape variants”的研究。
▲ 图片来源：CELL
研究显示，黑色素瘤特异性 CD4 T 细胞疗法联合 OX40 共刺激或 CTLA-4 阻断可根除含有抗原逃逸变体的黑色素瘤。其中，早期目标识别需要通过肿瘤特异性 CD4 T 细胞检测黑色素瘤抗原。但完全根除肿瘤则是依赖于中性粒细胞 部分依赖于诱导的一氧化氮合酶。
▲ LIfT 在研管线 图片来源：LIfT 官网
2023 国内获批临床的 iPSC 疗法
iPSC 作为极有潜力的研究方向，今年深耕于该领域的企业也收获颇厚，已有5 款获批临床并有多款为“首创”产品，适应症也不断扩展。中盛溯源与艾棵颂也于今年签署总额逾千万元的合作协议，双方将合作开发人诱导多能干细胞（iPSC）来源外泌体药物，标志着国内首个 iPSC CDMO 合作达成。
▲ 2023 迄今为止国内获批临床的 iPSC 疗法
艾尔普 HiCM-188
1 月 31 日，艾尔普自主研发的心力衰竭细胞治疗产品“人 iPSC 来源心肌细胞注射液”的 IND 获得 NMPA 临床试验默示许可，HiCM-188 为“现货型”细胞治疗产品，拟用于治疗严重慢性缺血性心衰，通过体细胞重编程为 iPSC 并诱导分化获得，目前正在国内临床中心围绕中重度心衰治疗开展临床研究。此次获批意味着公司在诱导多能干细胞（iPSC）衍生细胞产品自主创新道路上又迈出了坚实一步。临床前研究显示 iPSC 来源的心肌细胞有可能让受损的心肌得到修复，为治疗心衰提供了心肌再生医学的新策略。
中盛溯源的“NCR300 注射液
4 月 19 日，中盛溯源的“NCR300 注射液”获批临床，拟开展针对骨髓增生异常综合征（MDS）的临床试验，这是国内首个获批临床的 iPSC 来源的自然杀伤细胞（iNK）疗法。NK 细胞是一种先天免疫细胞，无需预先致敏就能非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞，是人体免疫系统的重要组成部分，在肿瘤、抗感染等多种治疗领域可发挥重要作用。
霍德生物的 hNPC01
6 月 21 日，霍德生物的 hNPC01“人前脑神经前体细胞注射液”的 IND 获得 NMPA 临床试验默示许可，是全球首个 IND 申报获批的多能干细胞衍生前脑神经前体细胞产品，也是中国首个获得 CDE 临床默许的神经类 iPSC 细胞产品，用于脑卒中、颅脑损伤的细胞替代疗法。hNPC01 是 Foxg1 阳性>90%的临床级人前脑神经前体细胞，通过 Hopstem 第二代神经分化技术以及在 GMP 条件下生产的 iPSC 分化而来。可以在体外和在颅内移植后的啮齿/非人灵长类动物 pMCAO 模型中长时间存活，并分化为多种功能神经细胞和胶质细胞，其组成和功能成熟度与人类大脑皮层相似。
启函生物的 QN-019a
7 月 18 日，启函生物宣布其产品 QN-019a 的 IND 获得 NMPA 临床试验默示许可，临床适应症为CD19 阳性的复发难治性侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，这是中国第一个获批的基因编辑 iPSC 来源的细胞治疗产品。启函生物运用多位点基因编辑技术修改人源多能诱导干细胞（iPSC），并将其分化成为靶向 CD19 阳性 B 细胞肿瘤的自然杀伤细胞（NK）。
睿健医药的 NouvNeu001
8 月 2 日，睿健医药申报的“人源多巴胺能前体细胞注射液”（NouvNeu001）获得临床试验默示许可，适应症为帕金森病，这也是国内首款获批临床的针对帕金森病的 iPSC 衍生药物。
据悉，NouvNeu001 基于睿健医药的 iPSC 产品开发平台，将诱导多能干细胞作为“种子”，培养获得健康的多巴胺神经前体细胞，然后将之植入病灶部位，以此来弥补多巴胺能神经元的不足。这类前体细胞除了能够分泌多巴胺这类递质之外，还可以进一步分泌多种蛋白及小核酸来改善 PD 病灶，为移植到脑部的细胞发挥作用提供良好的“土壤”环境。因此，NouvNeu001 能够高效促进 PD 患者运动方面及其他功能的恢复。
结语
iPSC 具有无限增殖能力，且可以定向分化成多种类成体细胞，同时产权清晰，从问世以来一直是干细胞和再生医学领域研究的热点，在国内干细胞产品临床转化研究高速发展的今天，随着 iPSC 重编程技术、多能干细胞培养技术、干细胞诱导分化技术以及多能干细胞质量研究技术的不断深化，以 iPSC 为基础开发的衍生产品开始从实验室逐渐走向临床产品开发及研究阶段。iPSC 无限分化的潜能与人类无尽科学的探索，碰撞出的夏日火花正在绽放！
参考资料：
1.https://www.biospace.com
2.https://www.liftbiosciences.com
3.各企业官网
来源：丁香园
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