摘要:医疗相关感染（HAIs）对公共卫生构成负担，具有高发病率和高死亡率。具有高抗菌性潜力的病原体，如ESKAPE病原体（粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌）和艰难梭菌，是导致大多数HAIs的原因。尽管实施了感染预防和控制措施，但全球HAIs的发病率仍然稳定，主要由内源性病原体引起。不可否认的是，除了感染预防和控制措施之外，还需要通过主动或被动免疫的预防方法。特定的高风险群体（老年人、慢性病患者等免疫受损者）以及医疗工作者是关键目标。众所周知，医疗程序和特定干预措施存在HAIs的风险，此外还有医院环境暴露。疫苗或单克隆抗体可以被视为预防HAIs的有吸引力的方法。在这篇综述中，我们提供了临床开发中用于预防主要细菌HAIs病原体的疫苗和单克隆抗体的概述。基于当前的知识状态，我们审视了通过这些手段改善预防的挑战和未来展望。
1.引言
医疗相关感染（HAIs）对患者和医疗系统构成威胁，特别是由于它们的高发病率、与它们管理相关的成本、与它们治疗相关的抗生素使用以及相关的抗生素耐药性（AMR）。尽管实施了感染控制策略，HAIs的发病率仍然很高，在欧洲和美国的急性护理环境中，发病率在4%到10%之间。这种发病率在资源有限的环境中可能是上述数字的两倍，正如世界卫生组织（WHO）最近发布的全球感染预防和控制报告所指出的。HAIs可能占医院败血症病例的四分之一，并且与全球估计的死亡率增加有关，达到23.6%，在入住重症监护病房（ICUs）的患者中甚至更高，高达52.3%。COVID-19大流行对HAIs的发病率产生了负面影响，并可能改变了HAIs的微生物流行病学。全球HAIs的负担导致巨大的财务成本。在美国，据估计，HAIs的直接和间接成本每年达到960亿至1470亿美元。到2030年，在G7国家（加拿大、法国、德国、意大利、日本、英国和美国），预计五分之一的HAIs将由构成全球健康主要威胁的AMR细菌引起。根据WHO的估计，到2050年，AMR将直接导致全球每年1000万人死亡，间接导致495万额外死亡。2024年，WHO更新了细菌优先病原体列表（BPPL），包括对最后手段抗生素有耐药性的病原体和具有转移耐药基因能力的病原体。BPPL是研究和开发新抗生素、诊断工具和疫苗的指南针。这个列表包括所谓的ESKAPE病原体（粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌），艰难梭菌也应该被添加到这个列表中，因为它经常与HAIs相关联。
实施感染预防和控制（IPC）干预措施可以实现显著降低HAIs发病率，范围从35%到70%；然而，在2021-2022年，只有54.7%的国家根据WHO有效IPC计划的核心组成部分拥有积极的IPC计划。由于IPC的实施，HAIs现在通常是由于内源性病原体引起的，这些病原体来自患者自己的微生物群落。这一点主张对HAIs预防采取个性化和创新的方法：去殖民化HAIs病原体携带者、优化皮肤准备、疫苗或针对HAIs病原体的被动免疫。
为了应对HAIs和AMR的挑战，新抗生素的开发也在进行中，但不能是唯一的答案。事实上，对新抗生素的抗性机制的出现通常先于新抗生素的实施。即使对于最新的抗生素，抗性机制也经常在市场授权之前在细菌中被识别出来。因此，开发新抗生素仍然具有挑战性，并且似乎只是开发新的抗生素来对抗AMR是徒劳的。需要替代抗生素的策略：疫苗和被动免疫可能是减少微生物疾病总体负担最吸引人的策略。此外，疫苗可能是通过减少社区获得性感染的发病率和传播、减少HAIs的发病率以及导致不适当抗生素使用或细菌二次感染的病毒感染的发病率，以及通过预防动物感染来对抗抗生素耐药性的手段。2022年，疫苗管线包含了大约1300个正在积极开发的疫苗候选物，其中9%针对WHO AMR优先病原体。在这些旨在对抗AMR的候选中，6%针对葡萄球菌属，5%针对艰难梭菌，4%针对肺炎克雷伯菌，3%针对大肠杆菌，2%针对鲍曼不动杆菌，1%针对铜绿假单胞菌。在满足对抗HAIs和AMR的关键需求之前，疫苗和单克隆抗体在开发过程中将面临许多挑战：保护相关性的有限理解、缺乏预测性动物模型，例如，对于金黄色葡萄球菌疫苗，确定适当的目标人群的困难，目标人群中受损的免疫反应以及目标人群中感染的相对低发病率来进行有效性试验。
这篇叙述性综述的主要目的是绘制出2024年为预防细菌HAIs而开发或正在临床开发的疫苗和单克隆抗体的地图，并解决它们在目标人群中的开发和使用的挑战。
2.HAIs的流行病学
在欧盟，每年估计有超过380万例HAIs发生在医院中。在2016-2017年进行并于2023年发布的最新的欧洲HAIs点流行病学调查中，报告的最频繁的HAIs类型是肺炎，占报告的HAIs的24.1%，尿路感染（UTI）为18.9%，手术部位感染（SSI）为18.3%，血流感染为10.8%，胃肠道感染为8.9%。肺炎通常分为两个主要组：医院获得性肺炎（HAP）或医院肺炎和呼吸机相关肺炎（VAP）。VAP是由使用机械通气超过两天以上定义的肺炎，并且通气机在事件发生的日期或前一天就位。在接受有创机械通气的患者中，VAP的报告发病率从5%到40%不等，这取决于环境和诊断标准，估计的可归因死亡率约为10%。尿路感染（UTIs）主要是与导管相关的（CA）UTIs，占医疗相关UTIs的70%到80%。CAUTIs的主要挑战是临床诊断，因为尿路感染和菌尿几乎总是存在，但不是症状性感染的可靠指标。手术部位感染（SSI）影响大约0.6%到9.5%接受手术的患者，导致更长的住院时间。在70%到95%的SSI病例中，由于手术时的切口，患者的微生物组被接种。此外，SSI患者需要再次手术，并有增加的死亡率。在欧洲和全世界报告的HAIs类型和致病病原体的分布可能高度异质。例如，在立陶宛，2017年点流行病学调查中报告的HAIs中，下呼吸道感染占46%。最近在2022年的法国，UTIs是HAIs的主要原因；男性医疗相关UTI的患病率为1.48%，女性为1.69%。在美国医院中，HAIs的发病率从2011年的4.0%（3,4）下降到2015年的3.2%（2,5），通过减少手术部位和尿路感染。低收入和中等收入国家（LMIC）的HAIs的发病率和分布不能从来自欧洲和美国的数据中推断出来，部分原因是人口统计学的很大差异。在低收入和中等收入国家与高收入国家之间存在明显的对比：在LMIC中，由于HAIs的负担比高收入国家更大，尽管监测存在困难。的确，诸如基础设施缺乏、监测不一致、受过训练的人员和感染控制程序的缺陷，以及与贫困相关的因素等HAIs的额外风险因素，促成了LMIC中HAIs的影响。
在全球范围内，只有五种主要的细菌病原体导致超过一半的由细菌感染引起的死亡：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。其中，金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌经常是HAIs的致病因子。在欧洲和全世界报告的HAIs中最频繁的微生物分布是异质的。在欧洲，从HAIs中分离出的前导病原体是大肠杆菌（16.1%）、金黄色葡萄球菌（11.6%）、肺炎克雷伯菌（8.8%）和铜绿假单胞菌（8.0%）。患者微生物群落中HAIs病原体的趋势是当前和普遍的。因此，住院患者的微生物群落可以容易且迅速地获得AMR，而没有传统预防措施的潜在有效性。粪肠球菌和屎肠球菌会导致诸如伤口和软组织感染、新生儿感染、尿路感染、脑膜炎、菌血症、败血症、医疗设备相关的生物膜感染和心内膜炎等医院感染。尽管报告较少，鲍曼不动杆菌也是一个威胁，可能负责皮肤、血流、尿路和其他软组织的偶然性感染。
在欧洲，大多数抗生素耐药细菌的感染病例（95%置信区间[CI][68.2%-74.0%]）是HAIs。在微生物学文件的HAIs中，一级抗生素耐药（AMR）标志物的组合指数（AMR复合指数）显示，31.6%的微生物对抗生素有耐药性。在多重耐药菌（MDRO）中，广谱β-内酰胺酶（ESBL）和碳青霉烯类耐药细菌构成了一个主要威胁。在法国的一次全国性医院内调查中，三种细菌种类（大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和变形杆菌复合体）占所有样本中广谱β-内酰胺酶（ESBL）细菌的90%以上。碳青霉烯类耐药病原体的流行率正在增加，并在希腊得到了很好的描述，死亡率很高（34.4%）。产碳青霉烯酶的肠杆菌科（CPE）最常在尿路标本中发现（49.1%），最常识别的物种是肺炎克雷伯菌（823个CPE菌株中的34.4%）。在肠杆菌科中，通过质粒的横向基因转移在细菌抗菌药物耐药性（AMR）的传播中起着重要作用。对于鲍曼不动杆菌，它获得几乎所有细菌耐药机制的能力解释了其在HAIs中的致病潜力，并且与特定的抗生素耐药问题有关：所有类别的β-内酰胺酶已被检测到，并且描述了碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌分离株的高频率。由于粪肠球菌引起的HAIs，如菌血症，由于更倾向于抗生素耐药，包括万古霉素耐药以及在医院环境中生存和持续存在的能力，因此死亡率很高。万古霉素耐药粪肠球菌（VRE）是全球临床爆发的常见原因。更令人担忧的是，在COVID-19大流行期间抗生素耐药出现的元分析中，对于耐药的革兰氏阴性细菌（即，广谱β-内酰胺酶，碳青霉烯耐药肠杆菌科，碳青霉烯或多药耐药或碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌）的发生率比率有非统计学意义的增加，发生率比率1.64，95% CI：0.92-2.92；风险比1.08，95% CI：0.91-1.29。
此外，与设备相关的HAIs可能与由于MDRO引起的感染风险更大有关。在美国，对于选定的抗生素具有抗性的病原体在与设备相关的HAIs中的频率显著更高，如中心静脉导管、导尿管和呼吸机。
面对这种流行病学背景，疫苗或正在开发中的单克隆抗体以预防HAIs的主要细菌病原体是金黄色葡萄球菌、艰难梭菌、大肠杆菌，以及其他的，如革兰氏阴性杆菌（图1）。
图1 预防HAIs的疫苗或单克隆抗体所针对的主要细菌病原体。在临床试验阶段开发疫苗或单克隆抗体的主要细菌病原体：金黄色葡萄球菌和艰难梭菌拥有最多的研究。此外，艰难梭菌是唯一有推荐抗体疗法来预防复发的。在革兰氏阴性细菌中，铜绿假单胞菌和大肠杆菌有新兴的领先候选物。
3.HAIs风险人群
已经确定了预防HAIs的疫苗和抗体的目标人群或处于风险的情况（图2）。固有条件使患者处于HAIs的更高风险，如老年人、患有慢性疾病特别是免疫受损的人，或新生儿，这些已经被很好地描述。在这些人群中，一些还将受到医疗的外部压力，如血液透析的人反复侵入性程序，经常进行血管内导管操作的人，长期护理设施（LTCF）中的人，接受化疗的人，住院在ICU等。另一类目标人群也可能是将暴露在HAIs风险增加的情况下的人，如手术。对于所有人群，为了最有效，通过抗体的疫苗接种或被动免疫策略需要在与微生物相遇之前使用。
图2 医疗相关细菌感染的风险因素。在四个关键点上回顾与医院护理期间HAI相关的风险因素：患者特征、治疗暴露、医院护理和有风险的干预措施。
在全球审查和元分析中，与HAIs独立相关联的主要风险因素是糖尿病、免疫抑制、低体温、手术时间（分钟）、再次手术、头孢菌素暴露、中心静脉导管暴露天数、重症监护病房（ICU）入院、ICU住院时间以及机械通气。在最近的一项研究中，美国的免疫抑制患病率达到了6.6%；住院条件（教学医院、急诊入院、ICU、外科单位）和患者的住院时间也是关键的环境风险因素。在中国普通医院的系统审查和元分析中，HAIs与社会人口统计特征显著相关，包括60岁以上的年龄和男性，或健康状况如慢性疾病、免疫抑制、化疗、血液透析、激素治疗以及昏迷。医疗相关风险因素包括侵入性程序、长期使用抗生素和超过15天的住院时间。
老年人是HAIs预防的目标群体，因为他们经常入住LTCF，那里的HAIs发生率很高。在美国，老年人的HAIs发病率很高，由两个主要感染类型说明：呼吸道感染（20%）和尿路感染（17.9%）。在美国，与手术和普通病房发生的感染相比，长期急性护理医院的HAIs发病率显著更高。养老院对多重耐药菌（MDRO）的定植率很高：MRSA（30%）、VRE（33%）、革兰氏阴性MDRO（20%）和艰难梭菌（定植率高达30%）。对于医院获得性侵袭性感染，可归因死亡率估计从MRSA的14.2%（12.2%-16.2%）到鲍曼不动杆菌的24.1%（12.1%-36.0%）。从更广泛的角度来看，老年人HAIs的总成本估计为19亿美元。
在生命的另一个极端，新生儿和12个月以下的儿童具有特定的HAIs特征。在新生儿中，HAIs的发病率在欧洲最新的点流行病学调查中为2.6%，在1至11个月大的婴儿中为5.6%。在撒哈拉以南非洲的新生儿中，报告了对WHO推荐β-内酰胺类药物的抗性，在904例中的614例（68%）和在1176例侵袭性细菌感染（包括脑膜炎和AMR）中的317例（27%）中对氨基糖苷类药物的抗性。在一项元分析中，医院获得性新生儿败血症的汇总发病率在新生儿重症监护单位（NICU）中特别高，每1000名NICU治疗的新生儿中有112.9例医院获得性新生儿败血症（95% CI 64.2%-191.1%）。新生儿败血症报告主要来自WHO非洲地区LIMC的新生儿单位。新生儿单位的爆发已被描述，主要是由于凝血酶阴性葡萄球菌（CONS）其次是金黄色葡萄球菌。在一项前瞻性研究中，研究了429名婴儿中444例血培养证实的早发性（EOS）和晚发性（LOS）新生儿败血症的流行病学，62%是医院获得性LOS。医院获得性LOS的死亡率为12%，在早产儿、感染性休克的婴儿以及需要机械通气的婴儿中更高。
目标人群还取决于导致HAIs的病原体。在与金黄色葡萄球菌相关的HAIs的情况下，疫苗或被动免疫的目标人群可能是将接受外科手术（骨科、心胸外科）的人、血液透析患者，可能还有使用假体装置或长期使用静脉导管的人。对于与大肠杆菌相关的HAIs，尿路感染风险较高的人群特别是老年人或有复发性尿路感染的人。对于肺炎克雷伯菌，目标人群可能是经常住院接受抗生素治疗的患者，而在铜绿假单胞菌的情况下，患有囊性纤维化、入住ICU或患有慢性肺部疾病的人可能从预防性免疫中受益。对于艰难梭菌，居住在LTCF的老年人、经常住院的人或长期使用抗菌药物的人可能是适当的目标人群。
4.临床开发用于预防HAIs的疫苗和单克隆抗体：过去和现在
4.1.细菌HAI疫苗的潜在疫苗平台
疫苗根据用来启动免疫反应的技术被分类为不同类型。这种技术被称为“疫苗平台”。有多种疫苗平台可用，可能允许HAIs风险人群在暴露于与HAIs相关的病原体之前发展出保护性免疫。减毒活疫苗、灭活疫苗、复制缺陷病原体以及亚单位和结合疫苗被视为传统疫苗平台（图3）。在这些平台中，0种减毒活疫苗、1种全细胞灭活疫苗、1种减毒细菌疫苗、6种类毒素疫苗和13种结合疫苗已被用于达到临床开发的HAIs疫苗（表1）。由于在动物研究中的有效性和低生产成本，灭活全细胞（IWC）疫苗曾被视为HAIs疫苗的有吸引力的候选疫苗。细菌幽灵（BG）是来自革兰氏阴性细菌的空细菌包膜壳，没有细胞质成分，能够引发对不同革兰氏阴性细菌的免疫反应，并且可以用作疫苗传递系统。通过遗传工程制备的BG保留了由病原体细菌表达的所有结构抗原，同时保持完整性，而IWC制备方法的主要挑战在于实现灭活和免疫原性之间的理想平衡。这两种方法都共享保留许多表面抗原的优势，允许在不确定明确的抗原目标时提供广泛的抗原谱，引发免疫反应。此外，外膜囊泡（OMV）可能构成抗原、佐剂或疫苗传递平台，并且在未来可能更多地出现在HAIs临床阶段的疫苗开发中。OMV是由革兰氏阴性细菌产生的20-200纳米的球形颗粒，以天然构象呈现表面抗原，促进抗原呈递细胞的摄取。IWC、细菌幽灵和OMV包含病原体相关分子模式（PAMPs）：细菌脂多糖、外膜蛋白和肽聚糖。这些特性引起了对显著反应原性的担忧。然而，IWC和OMV疫苗是日常使用的广泛疫苗平台，特别是整个细胞百日咳和灭活脊髓灰质炎以及脑膜炎球菌B疫苗。在HAIs领域，针对金黄色葡萄球菌幽灵的免疫原性和保护效力在大鼠中对致病性挑战显示，IgG抗体反应在SAG免疫组明显强于未免疫对照组，表明对致病性金黄色葡萄球菌挑战具有保护作用。OMV的临床前模型已作为金黄色葡萄球菌的疫苗平台得到验证：用工程化OMVs免疫的小鼠完全受到感染的保护。
图3 用于预防细菌HAIs的疫苗平台开发。疫苗可以根据开发技术被分类为不同类型。用于开发细菌HAIs疫苗的主要疫苗平台：主要是结合疫苗或亚单位疫苗、类毒素疫苗、灭活全细胞（IWC）、DNA或RNA疫苗、细菌幽灵和外膜囊泡（OMV）。
COVID-19大流行凸显了疫苗方法应该是灵活的，并能迅速开发，以确保大规模生产。由于传统疫苗需要培养病原体，病毒载体疫苗和核酸（DNA和mRNA）疫苗被视为有吸引力的破坏性技术。据我们所知，并且在最近的一篇综述中提供了2017年WHO细菌优先病原体清单突出的病原体疫苗的临床前和临床管线的映射，没有DNA或mRNA疫苗正在进行细菌HAIs预防的临床开发。事实上，对于大多数与HAIs相关的病原体，诱导保护性免疫反应的抗原是未知的，因此阻碍了基于基因组的方法。
4.2.用于预防细菌HAIs的单克隆抗体
如果预防性和个性化免疫似乎是解决HAIs的一个有吸引力的选择，主动免疫可能无法保护患者免受HAIs的侵害。事实上，如前所述，HAIs风险患者通常是免疫受损的或有与低或无疫苗免疫反应相关的条件，如老年人或新生儿由于免疫系统的衰老或不成熟。在这些人群中，单克隆抗体可能保护他们免受HAIs或病毒感染，正如在COVID-19大流行期间在免疫受损患者中所显示的或最近用nirsevimab对新生儿进行呼吸合胞病毒的保护。此外，使用单克隆抗体预防HAIs也可能有优势，可以迅速保护那些在主动免疫和暴露于病原体之间的时间太短，无法引发保护性反应的人，即使没有免疫缺陷。例如，在ICU住院的患者中可能就是这种情况。单克隆抗体可以克服细菌抗性的挑战，对非目标细菌物种的影响最小。最后，单克隆抗体也在临床试验中用于治疗HAIs，并已获批准用于吸入性炭疽的预防或治疗。
4.3.用于预防手术部位感染（SSI）和菌血症的疫苗和单克隆抗体
在欧洲，与SSI相关的四个主要病原体是肠球菌属（17.6%）、大肠杆菌（17.2%）、金黄色葡萄球菌（15.2%）和凝固酶阴性葡萄球菌（14%）。金黄色葡萄球菌是唯一进行临床试验以预防SSI的病原体。金黄色葡萄球菌是HAIs的主要原因之一，特别是与设备相关的感染和SSI。这种病原体还对抗生素产生抗性，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）在20世纪80年代在医院中流行。MRSA感染对抗菌疗法具有挑战性，并与高死亡率相关。2019年，全球细菌抗菌药物耐药性的负担估计有10万人死亡直接归因于MRSA。由于加强了感染控制措施，过去十年来侵入性MRSA HAIs的发病率有所下降；然而，MRSA在最新的ECDC报告中仍占金黄色葡萄球菌侵袭性分离株的15.8%，这些分离株是导致HAIs的原因。大多数金黄色葡萄球菌HAIs是内源性的，与粘膜和皮肤定植有关。在Aspire-SSI研究（欧洲金黄色葡萄球菌感染的高级理解-SSI）中，10个欧洲国家的36.8%的手术患者被确定为金黄色葡萄球菌携带者。这种携带与手术部位感染（SSI）或血流金黄色葡萄球菌感染（BSI）的风险增加4倍以及BSI复发的风险暴露有关。这些观察结果强调了需要有效的预防策略来预防金黄色葡萄球菌HAIs，特别是使用金黄色葡萄球菌去定植指南（特别是使用木霉素）来作用于金黄色葡萄球菌携带。然而，金黄色葡萄球菌菌株对木霉素的抗性（MSSA或MRSA）已经被报道，并且在最近的系统综述中似乎有增加的流行率。在这种情况下，经济模型分析表明，针对金黄色葡萄球菌的疫苗对于骨科患者和血液透析患者将是成本效益的。
开发金黄色葡萄球菌疫苗已被证明是具有挑战性的。首先，由于金黄色葡萄球菌是共生菌和常见的病原体，人体在接种疫苗之前就已经存在免疫反应，并且可能与疫苗反应相互作用。主动免疫的疫苗候选物主要是结合疫苗或亚单位疫苗：StaphVax、V710、SA4Ag和GSK 5-抗原。灭活全细胞疫苗只在临床前研究中取得成功。
在小鼠模型中，针对金黄色葡萄球菌表面蛋白铁表面决定簇B（IsdB）的潜在疫苗候选物通过诱导保护性体液反应，在未感染的小鼠中显示出对金黄色葡萄球菌感染的保护，而在先前感染的小鼠中，疫苗接种导致非保护性体液反应的增强，这削弱了特定的保护性抗体反应。细菌还能够逃避免疫反应。事实上，金黄色葡萄球菌可以通过一系列毒力因子来禁用获得性免疫反应而生存。此外，金黄色葡萄球菌具有多种不同策略来持续存在，特别是通过细胞内复制和吞噬体逃逸。金黄色葡萄球菌的细胞内储库有助于持续携带和感染的慢性。其次，对金黄色葡萄球菌的免疫反应不仅涉及体液反应，正如长期以来所认为的，还涉及细胞反应。认为体液反应在对抗金黄色葡萄球菌的免疫反应中至关重要，导致主要基于体液反应的疫苗开发。这种信念是基于对患有低丙种球蛋白血症的患者的金黄色葡萄球菌感染风险因素分析的错误。与保护性免疫反应相关的机制在人类中是复杂的，并且仍然不甚了解。更好地了解适应性免疫反应对金黄色葡萄球菌的了解，如患有终末期肾病的患者，也可以帮助开发有效的疫苗。第三，金黄色葡萄球菌是一个复杂的病原体，具有许多毒力因子和抗原表达的变化。针对单一抗原的疫苗，正如现在众所周知的，实际上注定要失败。金黄色葡萄球菌能够适应宿主，致病性在物种之间高度可变，导致在疫苗开发中使用预测性动物模型的困难。在动物模型中，几种金黄色葡萄球菌抗体通过促进中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞的抗体介导的吞噬作用或通过中和金黄色葡萄球菌毒素和其他毒力因子来保护金黄色葡萄球菌。然而，在金黄色葡萄球菌鼻携带者以及患有慢性鼻窦炎、复发性扁桃体炎和骨关节感染的患者中发现了金黄色葡萄球菌的细胞内储库。这种细胞内壁龛可能对循环和粘膜抗体以及细胞介导的免疫无法接触。
金黄色葡萄球菌疫苗的临床开发用于预防SSI如表2所示。
第一个进行临床开发的金黄色葡萄球菌疫苗是NABI生物制药公司的StaphVax，一种结合多糖疫苗，将金黄色葡萄球菌的荚膜多糖5和8与假单胞菌外毒素结合，无佐剂。在1998年至1999年期间，1,804名血液透析患者在III期随机双盲试验中接受了这种疫苗候选物；在54周的随访后，观察到接种组金黄色葡萄球菌菌血症的发病率减少了26%（95% CI范围从-24%到57%）。然而，在第40周时，血液透析患者金黄色葡萄球菌菌血症的发病率减少了57%，效力下降似乎与针对毒素5和8的抗体几何平均水平下降有关。这些令人鼓舞的结果促使进一步的临床试验；另一项临床试验在血液透析患者中进行，以评估StaphVax在第一剂和第二剂（在第35周给药）后的安全性、免疫原性和效力。不幸的是，在第一剂和第二剂后，未观察到对首次金黄色葡萄球菌菌血症发病率的保护效果。第二剂未导致针对金黄色葡萄球菌毒素5和8的几何平均抗体浓度显著增加。Nabi制药公司在2005年停止了该候选物的开发。此外，这种疫苗候选物对人类的鼻携带没有影响。
第二次尝试使用了一种疫苗候选物（V710；默克夏普多姆公司），包含高度保守的金黄色葡萄球菌0657nI铁表面决定簇B（IsdB）；在动物模型中证明有效并在健康受试者中证明免疫原性后，该候选物于2007年12月进入IIb/III期临床试验。参与者是在计划在接种后14至60天进行胸骨中线切开的患者中选择的。效力终点是复合终点：金黄色葡萄球菌菌血症和/或深部手术部位感染，或术后90天的伤口感染。计划招募8,000名参与者。在中期分析后，对7,983名参与者进行了随机分配，研究被提前停止。这种疫苗未能减少复合结果的发病率，而且，在金黄色葡萄球菌感染的情况下，接种疫苗的参与者的死亡率是接受安慰剂者的5倍。这种失败似乎可以通过先前宿主-金黄色葡萄球菌相互作用的非保护性印记来解释，正如最近分析的。
最近，另一个候选物达到了IIb期临床试验，即由辉瑞公司开发的SA4Ag。它包含四种抗原：两种荚膜多糖结合物5型和8型，攀爬因子A的重组版本，以及rP305A，一种重组锰转运蛋白。这种疫苗候选物在健康成人中证明了安全性和免疫原性，但对金黄色葡萄球菌携带或获取没有影响。如果参与者计划进行开放式后脊柱融合手术，这是金黄色葡萄球菌感染的高风险情况，在通常具有免疫能力的人群中。Strive临床试验在2018年12月因无效而停止，随机分配了3,450名参与者。SA4Ag未能减少复合终点的发病率：金黄色葡萄球菌菌血症和深部切口器官空间手术部位感染。然而，接种疫苗的患者对所有四种抗原的免疫反应无论感染状况如何都高于安慰剂组，并且长期持久。
2020年，GSK启动了一项I/II期临床试验，测试一种五抗原金黄色葡萄球菌疫苗；这次临床试验的目的是评估不同剂量的疫苗候选物的安全性、免疫原性和效力，无论是否含有佐剂。2023年2月，GSK宣布从其管线中撤下这种疫苗，没有详细说明。到目前为止，我们没有发现任何已发布的数据。
另一种五抗原疫苗目前正在临床开发中。Olymvax疫苗是一种包含五个抗原靶标的重组疫苗，包括SpA、Hla、IsdB-N2、SEB和MntC。这些抗原包含细菌毒素分子、膜蛋白和与细菌生长代谢密切相关的蛋白质。在中国进行的II期临床试验表明，这种疫苗候选物对接受闭合性骨折选择性手术的成人是安全和免疫原性的。到目前为止，尚未宣布这种疫苗的未来临床开发。
白色念珠菌的凝集素样序列3蛋白（Als3p）与金黄色葡萄球菌的表面蛋白具有同源性；这种抗原在小鼠模型中对金黄色葡萄球菌的皮肤和软组织感染以及菌血症具有免疫原性和保护作用。由于已在健康成人中确认免疫原性，对380名美国军人进行了临床试验；终点是安全性、免疫原性和预防金黄色葡萄球菌获取的效力。这种NDV-3A疫苗在志愿者中引起了B细胞和T细胞反应，但未能降低金黄色葡萄球菌携带获取率。在基线时，超过55%的参与者检测出金黄色葡萄球菌携带阳性。这种方法基于汇聚免疫，证明了跨界保护的可能性，因为念珠菌和金黄色葡萄球菌共享表位并且具有粘膜分布。然而，尽管至少开发了11年，没有新的疫苗开发注册。
Integrated Biotherapeutics的IBT-V02针对六种金黄色葡萄球菌毒素，包括形成孔道的毒素α溶血素（Hla）、潘顿-瓦伦丁白细胞素（PVL）、白细胞素AB（LukAB）以及超抗原性毒素休克综合征毒素-1和金黄色葡萄球菌肠毒素A和B。这种疫苗可能在证明对小鼠预防金黄色葡萄球菌引起的皮肤和软组织感染有效后进入临床开发。
最近，另一种针对超抗原性毒素休克综合征毒素-1（TSST-1）的疫苗候选物在II期临床试验中进行了评估。参与者接受了三剂疫苗抗原，用氢氧化铝作为佐剂：第一剂在第0天，第二剂在3个月，第三剂在6个月。这种疫苗候选物是免疫原性的，免疫反应在接种后至少持续24个月。这种疫苗的主要目的是预防一种罕见的情况：金黄色葡萄球菌性休克综合征。手术部位感染或伤口感染可以引起非月经性毒性休克综合征。针对金黄色葡萄球菌超抗原的方法在甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌克隆携带潘顿-瓦伦丁白细胞素和毒性休克综合征毒素1基因的威胁不断出现的背景下可能是有吸引力的。
尽管开发针对金黄色葡萄球菌的疫苗似乎特别复杂，但单克隆抗体可能是一个有吸引力的替代方案。COVID-19大流行凸显了被动免疫方法在预防感染中的价值，特别是在免疫受损的患者中。ASN100的组合开发在2018年因无效而停止。这种组合由两种共同给予的全人单克隆抗体组成，ASN-1和ASN-2，中和α溶血素（Hla），这是一种损伤肺上皮细胞的金黄色葡萄球菌细胞毒素，以及四种白细胞素，破坏人类免疫细胞的细胞毒素—γ溶血素AB（HlgAB）、γ溶血素CB（HlgCB）、潘顿-瓦伦丁白细胞素（PVL）、白细胞素ED（LukED）和第五种白细胞素LukGH。在I期试验中，安全性和上皮内衬液的穿透性表明，这种组合可能预防机械通气患者的金黄色葡萄球菌肺炎。
苏瓦托单抗是一种人类单克隆抗体，具有延长的血清半衰期，针对金黄色葡萄球菌的孔形成α毒素。苏瓦托单抗在一项II期试验中被评估用于预防接受机械通气并在入住重症监护病房时下呼吸道有金黄色葡萄球菌定植的患者的金黄色葡萄球菌呼吸机相关肺炎。与安慰剂接受者相比，苏瓦托单抗接受者中金黄色葡萄球菌呼吸机相关肺炎的相对减少为31.8%，但差异不显著。由于阿斯利康与其合作伙伴Aridis Pharmaceuticals之间的财务冲突，进一步的临床试验，特别是III期试验被暂停。
还有针对金黄色葡萄球菌的单克隆抗体正在进行临床开发，不仅用于预防性干预，也用于难治性严重和/或高度耐药感染的辅助治疗。迄今为止，没有一种针对金黄色葡萄球菌的单克隆抗体或疫苗证明其有效性，因此这些策略都不可用。
4.4.用于预防医疗相关肺炎的疫苗和单克隆抗体
在欧洲，主要涉及肺炎的病原体是铜绿假单胞菌（15.1%）、克雷伯菌属（14.3%）和金黄色葡萄球菌（12.4%）。唯一进行临床研究以预防医疗相关肺炎的病原体是铜绿假单胞菌。针对铜绿假单胞菌的疫苗开发一直是数十年来的研究课题，包括临床前研究，特别是因为它对囊性纤维化患者、重症监护患者，尤其是烧伤受害者的影响。达到临床开发的候选物很少：不同的抗原是脂多糖、藻酸盐、鞭毛抗原、外膜蛋白和全细胞疫苗。Valneva开发了IC43，一种针对铜绿假单胞菌的疫苗，针对两种外膜蛋白OprF和OprI。目标人群是危重病人。观察到有希望的结果，使用两剂7天间隔的疫苗有良好的血清转换率，并且所有疫苗组与安慰剂相比，28天死亡率较低（非佐剂疫苗与安慰剂相比具有统计学意义）。在6个欧洲国家的52个试验点对800名机械通气的ICU患者进行了II/III期随机、安慰剂对照、双盲研究。疫苗在第0天和第7天肌肉注射。第28天全因死亡率在安慰剂组和接受者组中相似，尽管免疫原性高。在第14天和第90天，铜绿假单胞菌肺炎或定植的发病率没有差异。排除标准是过去6个月内之前的器官移植、当前总住院期间再次入住ICU、手术后2天内入住ICU、因外伤入住ICU、第一次接种后28天内接受选择性手术，以及预期的血浆置换或免疫吸附。免疫受损患者可能被纳入这项临床试验。一个可能的解释是，通过OprF/I特异性抗体滴度评估的免疫反应来得太晚：两组中记录的铜绿假单胞菌感染平均在接种候选疫苗第一剂后11天发生。还有一个问题：新的疫苗平台能否促进预防铜绿假单胞菌感染的疫苗开发？mRNA疫苗平台的一个优势是可以将编码多个抗原的mRNA结合在一个候选物中。结合了PcrV mRNA疫苗，PcrV是铜绿假单胞菌III型分泌系统的主要成分，以及融合蛋白OprF-I，包括外膜蛋白OprF和OprI，在小鼠中对铜绿假单胞菌感染具有保护作用，通过诱导体液和细胞免疫反应。值得注意的是，感染挑战发生在第一剂mRNA疫苗注射后4周。由于疫苗接种的时机对于铜绿假单胞菌感染风险患者至关重要，并且可能尽管免疫原性良好仍影响临床效力，被动免疫可以绕过这些困难。MEDI3902（格鲁巴单抗），一种双价、双特异性人类免疫球蛋白G1 kappa单克隆抗体，选择性结合PA PcrV蛋白和Psl外多糖，用于评估预防机械通气重症监护病房患者的铜绿假单胞菌肺炎。只有入住时铜绿假单胞菌定植的患者可能被纳入这个II期试验。由于入组缓慢，这项试验被提前停止。与安慰剂组相比，MEDI3902接受者中未观察到铜绿假单胞菌肺炎的减少。然而，有趣的是，未发生铜绿假单胞菌肺炎的患者血清中MEDI3902的浓度高于发生肺炎的患者。这一观察表明，可能评估这种单克隆抗体的更高剂量。MEDI3902也可能在铜绿假单胞菌定植的呼吸疾病患者中进行评估，如严重支气管扩张。大多数针对细菌感染的单克隆抗体是基于动物模型开发的，但对于病毒感染，来自感染和免疫个体的单克隆抗体促进了有效策略的开发。在最近的一项研究中，观察到慢性感染铜绿假单胞菌的患者发展出体液免疫反应，抗体针对PcrV抗原，特别是能够保护小鼠免受感染。
4.5.用于预防尿路感染相关HAIs的疫苗和单克隆抗体
大肠杆菌是尿路感染的主要原因（36.8%），其次是克雷伯菌属（15.1%）和肠球菌属（14%）。大肠杆菌是人类和哺乳动物结肠中的共生菌，但许多病原体引起各种疾病：肠道/腹泻疾病、尿路感染（UTIs）和败血症/脑膜炎。大肠杆菌尿路感染是由先前定植于结肠的尿路致病性大肠杆菌污染尿道周围区域引起的。在欧洲，超过一半的大肠杆菌分离株至少对以下抗生素类别中的一种耐药：氨基青霉素、第三代头孢菌素、碳青霉烯类、氟喹诺酮类或氨基糖苷类。
在本次审查中，将仅介绍针对大肠杆菌的疫苗。ExPEC O抗原，表面脂多糖的一个组成部分，被确定为一个有前途的疫苗靶点，因为它在动物研究中具有免疫原性。事实上，O抗原为尿路致病性大肠杆菌提供了生存优势。O抗原特异性抗体能够通过吞噬作用诱导细菌杀死。强生公司开发了一种9价生物结合大肠杆菌疫苗，与铜绿假单胞菌外蛋白A（ExPEC9V）结合，目前正在进行名为“E.mbrace”的III期试验。目前正在招募60岁及以上在过去2年内有尿路感染病史的成年人，并将随访3年。主要终点是首次发生侵袭性大肠杆菌疾病事件，通过血液、其他无菌部位或尿液中的微生物确认，由9价大肠杆菌疫苗血清型引起。这九种血清型在欧洲、北美、亚太地区和南美洲约占大肠杆菌菌血症的65%。这种候选疫苗的前体，一种包含大肠杆菌血清型O1A、O2、O6A和O25B的O抗原的4价疫苗，在II期试验中证明了其安全性和免疫原性，其中68%的参与者年龄在50岁及以上（中位年龄55岁）。观察到80%的参与者特异性IgG滴度增加了两倍。免疫反应似乎在时间上是持续的，但在第360天观察到抗体滴度和吞噬作用能力的轻微下降。免疫原性似乎对025血清型较低，该血清型约占大肠杆菌菌血症的23%。此外，疫苗接种未与肠道微生物组的变化相关，并且对粪便中O1A、O2、O6A和O25B血清型相对丰度没有影响。最近，另一种前体ExPEC10V疫苗的II期试验结果发表；这种疫苗候选物在有UTI病史的健康参与者（≥60岁）中进行了评估。ExPEC10V在一年时对O1A、O2、O4、O6A、O15、O16、O18A、O25B和O75血清型显示出强大的功能性抗体反应，并具有良好的安全性。
然而，抗体水平与吞噬作用能力之间的相关性在不同血清型之间是不一致的。对于O8血清型未观察到吞噬作用；这种血清型未包含在目前正在E.mbrace试验中评估的ExPEC9V疫苗中。对于大肠杆菌疫苗候选物，没有建立免疫原性的阈值。
据我们所知，没有正在开发中用于预防大肠杆菌感染的单克隆抗体。
4.6.疫苗和单克隆抗体用于预防新生儿感染相关的HAIs
克雷伯菌属在2017年欧洲造成了超过10%的HAIs。肺炎克雷伯菌是公共卫生问题最大的克雷伯菌种之一，首先是因为AMR（抗生素耐药性）的增加率，其次是存在高毒力菌株。肺炎克雷伯菌是最常见的多重耐药医院获得性感染的原因，也是新生儿败血症的主要病因。肺炎克雷伯菌是一种普遍存在的细菌，能够定植在人类粘膜表面。儿童健康和死亡率预防监测（CHAMPS）网络在7个中低收入国家观察到肺炎克雷伯菌是新生儿和儿童（1至59个月大）死亡的首要感染原因。大约80%这些致命的肺炎克雷伯菌感染被报告为医院获得性。在欧盟，2020年克雷伯菌属第三代头孢菌素耐药性的流行率从3.1%到78.5%不等。此外，在2021年的欧洲，11.7%的肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类耐药。肺炎克雷伯菌疫苗的目标人群可能是孕妇，以减轻肺炎克雷伯菌新生儿败血症的负担，生活在高毒力肺炎克雷伯菌流行区的人们，以及处于HAIs高风险的免疫受损宿主。例如，据估计对孕妇接种肺炎克雷伯菌疫苗将预防18个中低收入国家的约30万例新生儿败血症。在肺炎克雷伯菌疫苗开发中使用了不同的疫苗平台：减毒疫苗、灭活疫苗、外膜囊泡（OMV）、核糖体疫苗、基于多糖的疫苗、结合疫苗和基于蛋白的疫苗。缺乏标准化的检测方法来评估肺炎克雷伯菌疫苗候选物的免疫原性，使这些疫苗的临床评估复杂化；开发标准化检测将促进临床开发的初级阶段。疫苗候选物Kleb4V，一种包括最主要肺炎克雷伯菌血清型的O抗原-多糖的四价生物结合疫苗，无论是否配AS03佐剂系统，在18至40岁的健康成人的I期临床试验和66至70岁成人的II期试验中进行了评估。这些I期和II期试验尚未公布结果。据我们所知，目前没有其他疫苗候选物进入临床开发阶段。被动免疫策略将比疫苗接种具有优势，因为它具有立即效果，允许免疫受损的受试者在没有满意的免疫反应的情况下得到保护。几种动物模型提供了针对O抗原或非多糖抗原的表面多糖的概念验证，但目前没有单克隆抗体正在进行临床评估。专家工作组为肺炎克雷伯菌制定了一个“疫苗价值概况”（VVP），以促进疫苗研究，降低侵入性肺炎克雷伯菌病的风险。
4.7.用于预防艰难梭菌相关HAIs的疫苗和单克隆抗体
艰难梭菌是一种革兰氏阳性、能形成孢子的细菌，是医院获得性细菌性腹泻的主要原因，与广谱抗生素使用、高龄（>65岁）、住院和基础疾病如免疫抑制和炎症性肠病有关。在美国，艰难梭菌（CD）是HAIs中最常见的病原体（158）。尽管医疗相关的艰难梭菌感染（CDI）的发病率正在下降，但CDI仍然存在重大问题：复发风险、治疗成本、死亡率和患者生活质量差。然而，一些社区获得性感染与暴露于医疗保健系统有关，导致一些作者建议创建一个由于医疗保健暴露而导致的CDI类别。在欧洲，2017年CD是HAIs中检测到的第六大常见微生物，2016-2017年住院个体CDI的发病率估计为每10,000患者日3.48例。全球爆发涉及高毒力菌株BI/NAP1/027也引起了对这种病原体的关注，其治疗仍然具有挑战性。最近强调了种族和族裔少数群体在CDI发病率上的健康差异，部分原因是健康和生活方式因素以及健康社会决定因素对肠道微生物组的影响。CD主要由内源性引起；然而，也可能通过医疗保健工作者（HCWs）的手发生交叉传播。此外，来自无症状携带者的CD菌株在医疗环境中传播，强调了遵守日常卫生措施的重要性。
抗生素使用通常与CD感染的复发有关，因此推荐使用粪便微生物群移植和基于微生物群的治疗方法作为替代方案。CDI的经济负担，包括并发症和复发的成本，在每次后续发作中都会增加，2008年在美国估计每年为48亿美元。在欧洲，2018年这些成本估计为30亿欧元，未来几年可能会翻一番。使用传播模型，CD疫苗在预计效果研究中，似乎是在广谱抗生素使用水平高且难以降低的环境或患者群体中最理想的策略。此外，假设CDI发病率为每10,000患者日5例，疫苗效力在60%到90%之间，疫苗覆盖40%的高风险患者，接种CD疫苗在医院环境中是一种成本效益策略。由于复发频繁且导致高成本，需要疫苗或免疫方法来减轻CDIs的负担。
对CDI的防御主要由肠道微生物群介导。因此，通过使用抗生素对其的扰动引起显著变化，有利于CD发芽和生长。生长的细菌产生毒素，这些毒素是CDI发病机制的原因。已描述了三种毒素：毒素A、毒素B和二元毒素，特别是由菌株BI/NAP1/027释放。虽然先天免疫反应对这些毒素无效，但适应性免疫反应有效，并且是目前正在开发的疫苗的基础。因此，开发的疫苗主要集中在与铝佐剂配制的毒素A和毒素B的类毒素制剂上。疫苗效力与针对两种毒素的血清中和抗体相关。为预防CD感染而开发的疫苗主要基于类毒素方法（表3）。
赛诺菲巴斯德开发了一种预防性CD疫苗。这是一种基于类毒素的疫苗，包含甲醛灭活的纯化TcdA和TcdB。成功进行的II期研究允许确定更好的剂量，并显示100微克类毒素（TcdA和TcdB以3:2的比例）与氢氧化铝佐剂一起使用时没有安全问题。在第0天、第7天和第30天进行三次注射，以达到目标人群中保护性血清抗毒素抗体水平。在50至85岁的患者中进行的III期（Cdiffense）试验，这些患者有感染风险（在过去12个月内接受过抗生素治疗和/或预计在未来60天内因选择性手术而住院72小时或更长时间），预计完成日期为2019年10月，计划招募16,500名参与者。然而，在2017年12月，在招募了9302名志愿者后，这项研究在中期分析后因无效而停止。疫苗候选物未能证明其有效性，以减少CDI的发病率。疫苗接受者和安慰剂组的CDI发病率相似，接近美国报告的发病率。可以提出不同的假设来解释这些结果：观察到的免疫反应低于预期和II期试验中观察到的，免疫反应在第60天达到峰值，之后迅速下降，也观察到对毒素B的反应较低。此外，疫苗接种可能无法诱导适当的免疫反应，以有效中和肠道中的毒素。
辉瑞正在开发一种基于类毒素的疫苗，该疫苗使用来自非产毒艰难梭菌宿主菌株的基因工程类毒素A和B，并以铝作为佐剂。该候选疫苗展示了安全性和免疫原性。评估了两种疫苗接种时间表：在第0、1和3个月接种三剂，或在第1、8和30天接种三剂。这种候选疫苗在50至84岁的成年人中似乎是免疫原性的，并且安全。在50至64岁的成年人中，反应原性似乎比预期的高，而在65岁以上的成年人中较低。有趣的是，免疫反应似乎在整个研究期间（12个月）保持稳定。全球正在进行三项III期试验，在美国，其中一项试验比较了2剂疫苗接种时间表与3剂疫苗接种时间表的效力。在2022年3月1日的新闻发布会上，辉瑞宣布，尽管Clover临床试验没有达到主要终点，但该疫苗减少了CDI的严重程度和持续时间。最近发布了关于批次间一致性的数据，并表明这种CD疫苗配方的制造过程得到了很好的控制。
Valneva已完成了一项重组毒素域的I期和II期研究，无论是否使用氢氧化铝作为佐剂（VLA84）。在健康的成年人和65岁及以上的健康高风险志愿者中观察到良好的安全性、耐受性和免疫原性。在18至65岁的健康成年人中观察到持续的免疫反应，而在老年人中观察到毒素A和毒素B IgG水平的下降。据我们所知，目前没有正在进行的进一步研究；Valneva正在寻找合作伙伴。另一种由GlaxoSmithKline开发的疫苗GSK2904545A已进入I期，针对CD的F2抗原，并使用佐剂（脂质体AS01）。尚未公布有关该候选疫苗的结果。
这些诱导针对毒素A和B的免疫反应的疫苗可能会降低CDI的发病率，但不太可能预防细菌携带。定植是CD发病机制中的关键步骤，排泄的孢子可以作为医疗设施中CD的重要储库。因此，迫切需要一种可以预防或减少携带的疫苗。CDVAX疫苗由表达CD毒素A片段的枯草杆菌孢子组成。这种口服疫苗候选物对仓鼠提供了针对CDIs的保护。这种减少肠道CD定植的候选物也导致了粘膜抗体的产生。已完成I期试验；据我们所知，结果目前尚未公布。考虑到基于毒素的疫苗开发的困难，似乎需要在毒素之外的额外靶标才能用于有效的疫苗。
大多数CD疫苗候选物旨在预防高风险患者群体中的首次CDI发作。然而，预防复发是一个关键问题。Bezlotoxumab（一种中和CD毒素B的单克隆抗体）被提议用于首次CDI发作或复发的CDI患者，除了标准护理（万古霉素、甲硝唑或非达霉素）之外。在Modify I和II试验中，另一种针对毒素A的单克隆抗体actoxumab，也单独或与bezlotoxumab联合进行了评估。在这个III期试验中有四个实验组——单独的bezlotoxumab、单独的actoxumab、bezlotoxumab/actoxumab和安慰剂。Bezlotoxumab降低了CDI复发率，特别是在65岁及以上和免疫受损的个体中。尽管这些III期结果令人鼓舞，并且已获得市场批准，但bezlotoxumab在CDI管理中的作用尚不清楚。在首次CDI发作期间，对高风险复发的患者进行bezlotoxumab治疗，与对照组（未接受bezlotoxumab治疗的患者）相比，复发率较低，但差异不显著，引发了对其在现实生活设置中效果的质疑。
5.在抗击HAIs的免疫手段中的挑战和机遇
“针对AMR的疫苗倡议”针对优先清单中的每种病原体评估了以下标准：健康影响、研究和开发成功的可能性，以及采用的可能性。他们还根据其健康影响和研究及开发成功的可能性将病原体分为不同的类别（表4）。根据病原体类别，他们为每种病原体确定了获取和使用疫苗抗击AMR的具体指导方针：（i）探索疫苗替代品（例如，单克隆抗体），（ii）促进更好地了解负担、流行病学和传播，（iii）开发激励多病原体/组合疫苗，（iv）增加临床前研究（例如，抗原发现和选择、动物模型），（v）提高可翻译性或/支持更多的首次人体试验，（vi）加速临床开发，或（vii）推动疫苗交付的覆盖和公平性。铜绿假单胞菌、大肠杆菌（针对尿路感染）和金黄色葡萄球菌被归类在“推进对具有高影响力但研发可行性不明确的病原体的早期研发，通过投资早期阶段研究”的集群中。肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和肠杆菌科被归为最后一个集群：“收集数据并探索替代品，针对那些由于重大的流行病学问题、低发病率和相关的死亡率和发病率，或更可取的替代策略而不太适合疫苗开发的病原体。”。他们的结果显示，成功开发针对导致HAIs的病原体的疫苗是多么困难和具有挑战性。
第一个挑战是确定适当的临床前模型，特别是能够预测人类对病原体和/或疫苗候选物的免疫反应的动物模型。例如，人类和小鼠模型对金黄色葡萄球菌毒素（如潘顿-瓦伦丁白细胞素）的敏感性不同。此外，动物定植可能会由于预先存在的免疫而影响免疫反应。此外，通过免疫测定法在动物模型中或评估免疫原性受到III期临床试验失败现实的阻碍。关于金黄色葡萄球菌试验，吞噬作用作为抗金黄色葡萄球菌免疫原性的读数已被用于几个关键疫苗：SA4Ag、V710和StaphVax疫苗。鉴于这些疫苗临床效力阶段的失败，作为一个独立的疫苗效力预测因子似乎是不够的。预测性和标准化的检测对于在临床试验中以可重复性评估疫苗候选物至关重要。我们需要特定的、标准化的和经济实惠的测试，特别是针对中低收入国家环境。
第二个主要挑战是在特定高风险人群中促进和开展临床研究。HAIs的风险因素取决于基础疾病和细菌种类。老年人、免疫受损患者和糖尿病患者比普通人群有更高的HAIs风险。宿主遗传学、免疫状态、年龄、健康状况或营养状况可能与体液水平的低反应性相关，导致疫苗的部分效力。此外，免疫抑制治疗已被证明会减少（部分或全部）疫苗反应。因此，更好地了解特定HAIs相关病原体在高风险人群中的免疫反应将有助于疫苗的开发，如为金黄色葡萄球菌和血液透析患者所做的那样。最脆弱的，但也最不可能有良好免疫反应的人，通常在疫苗临床试验中代表性不足，特别是老年人。被动免疫可能绕过在高风险患者中实现高免疫原性的困难，特别是新生儿和免疫受损患者。
第三个挑战是进行HAIs疫苗的有效性试验，因为HAIs的发病率可能很低，并且在不同国家有所不同。控制的人类感染模型研究是获得疫苗开发最大价值的有希望的工具。有很多希望这些研究可能提供一种替代的、更短的测试新疫苗的方法，摆脱耗时的限制。
第四个挑战是确定疫苗接种或单克隆抗体输注的时机，以保护患者免受HAIs的侵害。对于许多HAIs疫苗候选物来说，在接种后至少两周免疫反应达到峰值。在欧盟最新的点流行病学调查中，超过60%的HAIs报告是在当前住院不到2周的患者中。在ICU入院时进行疫苗接种可能不适用于在感染时获得保护性免疫反应。然而，在高风险手术前几周接种疫苗的策略可能更有效，血液透析或长期护理设施（LTCF）入院的情况也是如此。
最后但同样重要的是，这些潜在疫苗的可接受性挑战。此外，参与HAIs疫苗试验的意愿可能很低，正如我们之前报告的。2019年，当WHO将AMR列为全球健康十大威胁之一时，他们也指出疫苗犹豫是一个主要威胁。为了鼓励人们接种疫苗，我们需要提高他们做出这一决定的能力（个人能力），激励他们，并为接种疫苗创造机会。目标人群中关于HAIs的知识很少。我们的团队采访了即将接受骨科手术的人，并评估了他们对假想的艰难梭菌和金黄色葡萄球菌疫苗的知识和接受度。对金黄色葡萄球菌的了解比艰难梭菌更好，对疾病的更好了解与对假想疫苗的更好接受度或参与试验的意愿相关。在165名患者中，超过半数的受访者（51%）表示愿意接受金黄色葡萄球菌的假想疫苗，而只有22.5%的人接受艰难梭菌。接受金黄色葡萄球菌疫苗的患者更有可能同意参加金黄色葡萄球菌疫苗预防性临床试验（38%对6.6%，P < 0.0001）。值得注意的是，缺乏对艰难梭菌感染风险的认识是一个主要问题：只有8.8%的患者表示他们曾经听说过这种病原体。过去三十年来，患者对HAIs的认识没有改变，而认为HAIs可以预防的信念显著下降。2019年，65%的住院患者在调查前意识到了HAIs的风险，但只有28%的人认为HAIs是可以预防的。HAIs发病率并不是选择特定医院的主要原因，只有18%的受访者考虑过。最近的一项研究强调了在家庭保健中提高患者及其护理人员对HAIs的认识的必要性，并对患者和护理人员进行培训，以采取有助于安全和无HAIs家庭保健的措施和实践。
迄今为止，尚未报告针对许多与HAIs相关的病原体的临床疫苗开发，如粪肠球菌或鲍曼不动杆菌感染。为了防止医疗相关感染，理想的候选疫苗将是一种针对多种病原体的单一疫苗，如金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肠球菌属、大肠杆菌和铜绿假单胞菌。最近在小鼠模型中评估了一种特定的氢氧化铝Al（OH）3、单磷脂A（MPL）和全葡聚糖颗粒（WGP）（一种无蛋白疫苗，具有特定病原体成分）组合用于粪肠球菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌感染。接种疫苗的小鼠在感染挑战后的存活率比未接种疫苗的小鼠更高。作者证明效力在接种后24小时开始，并持续长达3周，并且这种效应是由先天免疫系统而非适应性免疫系统介导的。这种策略基于训练免疫的概念，即由重构表观遗传程序和先天免疫系统功能状态产生的非特异性免疫记忆。
除了疫苗接种和被动免疫患者外，医疗工作者（HCWs）也可能是目标人群。为HCWs接种疫苗的好处是双重的：保护他们自己免受医院病原体增加的暴露，以及作为疫苗可预防疾病的潜在储库来保护人群。的确，“群体免疫”是一个概念，描述了免疫个体的接近降低了易感或未接种疫苗患者感染风险的保护效应。疫苗可以通过免疫的HCW对这些个体产生间接效应。高度易感的患者通常与HCW有定期接触，有时是免疫受损的和/或不符合疫苗接种条件的。特别是，HCW可能是HAIs金黄色葡萄球菌爆发的源头，由于HCW携带（高达30%）通过人际接触传播。然而，到目前为止，为防止HCWs和患者之间的传播而开发的疫苗对鼻携带没有影响。同样地，为了防止艰难梭菌的传播，疫苗的主要目标之一是避免无症状携带的传播。HCWs的手是艰难梭菌爆发的主要来源和方法。反复的医疗暴露是艰难梭菌感染的一个已知风险因素。如果疫苗能够减少病原体携带，HCWs的疫苗接种将是有趣的。然而，疫苗接受度在HCWs中也是一个挑战，预测针对HCWs的HAIs疫苗的接受度以造福患者仍然很难。
潜在新疫苗活动的贡献受到LMIC中HAIs可用数据的限制。然而，考虑到为高风险人群描述的高HAIs发病率，它们的应用需求似乎不可否认。LMIC的另一个障碍似乎是与单克隆抗体相关的成本，正如预防SARS-CoV-2所描述的。
在传染病疫苗和单克隆抗体的开发领域，那些抗击细菌HAIs的只占管线的一小部分，尽管已经有尝试开发有希望的候选物三十年了。尽管在临床前阶段和I期试验中显示出有希望的结果和良好的免疫原性，但很少有疫苗候选物在临床试验中证明其效力。单克隆抗体数量更少，即使它们证明了自己的效力，有时也很难在现实环境中找到它们的位置。大多数针对多重耐药革兰氏阴性感染的研究处于临床前阶段，需要进一步开发。最有力的线索是铜绿假单胞菌的临床试验，但显然需要更大的试验。COVID-19大流行促成了疫苗和单克隆抗体技术的巨大进步。由于HAIs的负担以及对AMR当前和未来的影响，有必要继续确定临床前模型，收集流行病学数据，开发疫苗和单克隆抗体，并确定创新的临床评估方法。如果针对HAIs的新疫苗或单克隆抗体由于其效力获得市场授权，我们可以预期看到对医疗环境的有益影响，减少死亡率、平均住院时间、抗生素使用以及与医疗相关感染管理相关的成本。
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