临床试验注册
Clinical Trials.gov NCT03191058，于2017年6月19日注册。
背景
一项由国家精神健康研究所资助的研究旨在评估磁惊厥治疗(Magnetic Seizure Therapy, MST)作为一种替代电休克治疗(Electroconvulsive Therapy, ECT)治疗重度抑郁障碍(Major Depressive Disorder, MDD)的疗效和耐受性。在服用多种抗抑郁药的试验中，30%~40%的抑郁症患者会对药物产生耐受，发展为难治性抑郁症(Treatment-Resistant Depression, TRD)。在美国, 截至2010年，MDD的总经济负担估计金额约为每年2105亿美元，相比2005年的1732亿美元增加率为21.5%。在当前抗抑郁药物治疗有效性不足的情况下，需要发展新的、安全的抗抑郁治疗方法提升治疗的应答率和缓解率。
尽管ECT是一种行之有效的抗抑郁治疗方法，缓解率约60%到80%，但在加拿大和美国只有不到1%的TRD患者接受ECT治疗。其中一个主要原因是患者及家属担心ECT诱发认知副作用(如：健忘症)。有研究表明，ECT治疗显著影响认知功能，包括治疗后定向障碍，顺行性遗忘和逆行性遗忘，以及执行功能障碍。逆行性遗忘症状在刺激双颞叶比刺激右颞叶更严重，高剂量比低剂量更严重，正弦波和短脉冲宽度波形较超短暂脉冲宽度波形更严重。
解释ECT对记忆损害的理论指出，当电休克开始时，放电扩散到大脑深部区域，包括内侧颞叶结构(如海马)，引起突触可塑性的破坏和长时程电位增强，影响学习与记忆形成的神经基础。因此，寻求一种新的治疗方法来缓解这些不良的认知影响，同时保持强大的ECT疗效是非常必要的。
MST是痉挛疗法的另一种形式，类似于ECT，可以诱发癫痫发作以达到治疗效果。然而，诱发癫痫是通过高频重复经颅磁刺激(rTMS)。磁刺激，一种快速、高强度、时间变化的刺激磁场能够毫无抵抗地进入大脑从而限制了癫痫的蔓延。此外，磁场不是由非传导物质(如颅骨)驱动或分流。因此，导致了脑的局灶性激活。此外，与单侧刺激右颞叶 (RUL) ECT相比，由MST引起的电流聚集性比ECT增加5~10倍。
在一项早期研究中，White等人比较了20名患有严重抑郁症的患者公开接受ECT或MST治疗。MST组相对于ECT组，定向力恢复时间显著缩短(4 vs 18min, p<0.01)。经MST治疗后，汉密尔顿抑郁量表-24项目(HRSD- 24)由32分降低到14分，而ECT组从30分降低到6分。在另一项研究中，20名患有TRD被分配接收(RUL) ECT或MST，两组患者抗抑郁药物的反应相当，且没有认知副作用。基于理论计算，Lee等人发现ECT刺激电场强度为MST的3~11倍，被刺激的大脑体积也大了很多(47~100% vs 21%)。MST作用部位局限，强度降低可能是其认知不良反应较少的原因。总之，已有研究证实了MST的认知安全性和优越性。
在本研究中，我们设计了MST组和(RUL) ECT组，使用双盲随机非劣性研究评估疗效、耐受性和认知反应。该研究有以下创新之处：首先，使用了一种相对较新的非侵入性神经调控治疗MST；二是，使用非劣性临床试验比较MST和ECT对成年TRD患者的疗效；最后，自杀意念作为次要结果变量进行评估。此外，使用TMS结合脑电图(EEG)和用于识别神经生理学的GABA能信号的分析方法探究ECT诱发认知障碍的机制。
研究设计：
双盲、随机、非劣效性临床试验，两个治疗臂 (见图1)。本研究在北美的两个主要学术研究机构带领下进行。一个是加拿大安大略省多伦多市成瘾和心理健康中心(CAMH) 脑干预治疗中心，另一个是美国德州达拉斯德克萨斯大学的美国西南医学中心。共260例成人MDD患者将随机接受MST或RUL-UB-ECT治疗。每周治疗2~3天。抑郁症状和严重程度通过HRSD-24量表评估，自杀倾向用Beck自杀意念量表(SSI)评估。缓解率定义为 HRSD-24总分≤10分，或者减分率≥60%。自杀意念缓解的定义为SSI为0分。因此，患者必须接受的治疗数量无具体最小值。然而，病人经过21次治疗后未达到缓解标准考虑为不缓解并停止治疗。选择这个最大治疗数是考虑到MST可能需要更多治疗次数才能使病情达到缓解，类似于(RUL) ECT。除非医生由于患者安全考虑需要知情，盲法是不会被打破的。
入组标准：
(1)住院或门诊患者；
(2)自愿同意接受治疗和研究程序；
(3)经MINI国际神经精神病学访谈符合非精神病性重度抑郁症的诊断；
(4)年满18周岁或以上；
(5) HRSD-24基线评分≥21分；
(6)适宜接受惊厥治疗；
(7)同意保持他们目前的抗抑郁药物治疗干预；
(8)能够坚持完成干预；
(9)符合MST安全标准；
(10)有生育能力的妇女: 愿意提供阴性妊娠测试和同意在参与试验期间不怀孕。
排除标准：
(1)有过物质使用的MINI诊断史或最近三个月内有刑拘或虐待史；
(2)同时患有重大不稳定疾病；
(3) 在研究期间正在怀孕或打算怀孕；
(4) MINI诊断有任何原发性的精神障碍；
(5)强迫症或创伤后应激障碍是MINI的主要诊断，导致比抑郁症更多的功能障碍；
(6)有可能痴呆；
(7)有显著可能合并的神经系统紊乱或状况导致颅内压增高或大脑占位病变；
(8)病情、药物或实验室异常可能导致严重的抑郁发作或严重的认知障碍；
(9) 颅内或头部植入任何金属物体，不包括可以被安全取出的假牙；
(10)服用苯二氮卓药物剂量大于劳拉西泮2毫克/天或同等剂量或任何抗惊厥药物；
(11)无法用英语流利地交流来完成神经心理测试；
(12)无法纠正的临床显著的感觉损伤。
随机和盲法：
在完成知情同意和基线数据采集后，同意和合格的参与者随机接受MST或RUL-UB-ECT。使用数字生成器生成不同大小的随机排列块。研究人员对随机块的大小是盲的。圣米迈克尔医院的应用健康研究中心集中管理随机化的参与者也是盲的。随机排列分块和集中随机保证了分配的一致性。虽然MST或ECT治疗小组管理不可能是盲的，但所有患者在他们参与整个研究都是盲的。类似地，独立评价疗效和耐受性者，以及神经心理学评估者，对整个研究期间的治疗分配也是盲的。为了评估盲法，在患者接受第一次治疗后，患者和评估者会完成一个猜测接受了哪个治疗的表格。
治疗：
最多21次治疗，每周2~3次，常规麻醉，在首次治疗前测定发作阈值。MST刺激位于中线位置的额叶皮层，给予100%能量100Hz频率，从2s开始，每次增加2s直到有明显的发作，最大时间为10s。ECT治疗使用MECTA 频谱5000Q治疗仪（美国），治疗前确定发作阈值并调整能量，能量是阈值的6倍。治疗过程中监测脑电图。如果癫痫发作导致全身强直阵挛活动大于15秒运动性强直-阵挛活动，则被认为是足够的。刺激的持续时间、麻醉的剂量和MST或ECT参数将被查看，在癫痫发作不充分的情况下进行优化。如果癫痫发作不足时，在同一疗程中以刺激强度25%进行第二次刺激。如果癫痫发作持续时间仍低于运动时间，也接受这种特定的治疗。可用于治疗MST或ECT副作用的相关药物包括但不限于用于治疗恶心的格拉司琼、昂丹司琼或茶苯海明；用于治疗头痛和肌肉疼痛的酮咯酸、对乙酰氨基酚或者布洛芬；用于治疗高血压的艾司洛尔或拉贝洛尔。如果在治疗6次之后HRSD-24项评分减分率≤25%，需要在ECT增加约50%的能量或者在MST增加200脉冲。每9~12次进行再评估并调整参数，直到调节到最大剂量或者最大脉冲。如果有病情加重等原因可以退出治疗。
治疗评估：具体如表1所示。
讨论
在美国，与非TRD患者相比，TRD患者使用更多的医疗保健资源。然而，针对这一人群的治疗方案是有限的；此外，那些可用的抗抑郁治疗如ECT，都是有效的，但是被污名化并产生明显的认知副作用，如：健忘症和执行功能障碍。而另一种一线惊厥疗法，例如MST，在重症患者中有较高的缓解率，可以用来治疗严重的患者和TRD患者。本研究拟进行两种不同形式的惊厥治疗(MST和RUL-UB-ECT )，使用随机非劣效性试验评价两种方式在改善抑郁症患者自杀意念方面的疗效，找到一个有效的临床治疗反应神经生物标志物。如果MST的疗效与ECT相当，但在认知方面更具安全性，应迅速应用于临床实践，患者和家属可能更容易接受这种治疗。
方案优势包括：(1)使用新的治疗方法MST治疗TRD，初步证据支持其安全性和有效性；(2)强化临床和神经系统认知研究评估，在治疗前、中、后监测进展和确保参与者安全性；(3)治疗后纵向随访，监测对惊厥治疗有无反应患者的长期预后；(4)监督由多学科专家组成的团队在两家北美领先的治疗机构进行了激烈的讨论以及由NIMH OCR进行后续的研究监测；(5)一个关联的非劣势/优势统计分析方法和综合的传播计划。
虽然这个方案有重大临床意义，但也有一些不足。首先，招聘只限于北美的两个机构。通过研究设计，仔细的数据收集实践和适当的统计分析，数据将有效，可以得出肯定的结论以真正使患者获益。另一方面，它已经在既往多个研究中得到证明，抽搐治疗作为一种治疗选择的可接受性不足，而不只是那些白人患者。
该研究努力在2个中心收集可靠的数据来准确反映治疗效果。另外，该研究入排标准也和之前电休克治疗非常接近，能反映典型的临床特征。这种策略能帮助缩小结果在内外部的有效性差异。
综上，这项CREST-MST研究计划从既往的数据方面预测了MST对于MDD治疗的有效性和安全性，同时通过联合2个健康研究团队的多学科专家，包括精神病学家，惊厥治疗专家，TRD专家，麻醉师，临床神经心理学，神经生理学专家来共同进行研究。探讨MST是否不亚于ECT并且具有认知优势，MST将成为一个治疗TRD的标准治疗方法。事实上，MST的管理几乎是和ECT相同，在北美的大多数ECT设施机构能够很容易地将MST纳入他们的固有惊厥治疗方案。通过建立MST治疗重度抑郁症安全性和有效性的治疗方法，本试验将提供一种新的抗抑郁治疗可提高成人抑郁症的有效水平，改善抑郁症患者的总体健康状况。
原文：Daskalakis, Tamminga C, Throop A, et al. Confirmatory Efficacy and Safety Trial of Magnetic Seizure Therapy for Depression(CREST-MST): Study Protocol for a Randomized Non-Inferiority Trial of Magnetic Seizure Therapy versus Electroconvulsive Therapy. [J]Trials. 2021. 22: 786. https: //doi.org/ 10.1186/ s13063-021-05730-7.
文字：李建英
审核：李月 刘莎
