stat padz 是什么靶向JAK-STAT信号通路，精准治疗银屑病-上海聚慕医疗器械有限公司

Janus激酶（JAK）-信号转导及转录激活因子（STAT）信号通路是一种常见的酶联受体介导的信号通路，可通过介导多种细胞因子的信号参与银屑病的不同发病环节。因此，靶向抑制JAK-STAT通路是银屑病治疗的一种新策略。近年来，小分子JAK抑制剂治疗银屑病显示出较好的疗效和安全性，STAT抑制剂也在实验研究中显示出有效性。何谐等综述靶向JAK-STAT通路治疗银屑病的研究进展。

靶向JAK-STAT信号通路治疗银屑病的研究进展

何谐栗玉珍

作者单位：哈尔滨医科大学附属第二医院皮肤科 150081

【引用本文】何谐，栗玉珍. 靶向JAK-STAT信号通路治疗银屑病的研究进展[J]．中华皮肤科杂志，2023,56（3）：273-278. doi：10.35541/cjd.20200715

一、JAK抑制剂

近年来，JAK抑制剂治疗银屑病的研究获得较大进展，包括非选择性和选择性JAK抑制剂。

（一）非选择性JAK抑制剂：

目前被美国食品药品监督管理局（FDA）批准进入临床的非选择性JAK抑制剂包括托法替布、baricitinib和ruxolitinib。

1. 托法替布：为JAK1/3抑制剂，对JAK2也有一定作用。托法替布是目前唯一获批用于银屑病关节炎（PsA）的JAK抑制剂，已在中国上市，但目前国内尚未将PsA加入适应证中，仅用于治疗甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的类风湿关节炎。口服托法替布治疗PsA可显著改善疾病活动度，具有半衰期短、起效快、安全性好等优点。托法替布治疗斑块状银屑病的有效性已被多项临床试验证实，但尚未被FDA批准加入适应证中。也有病例报道显示，托法替布对掌跖脓疱病有效，疗效和安全性需进一步研究。

2. baricitinib和ruxolitinib：均为JAK1/2抑制剂。FDA批准baricitinib用于类风湿关节炎，ruxolitinib用于骨髓纤维化和真性红细胞增多症，临床研究表明这2种药物治疗斑块状银屑病也有效。JAK1/2抑制剂常见的血液学不良反应可能会在一定程度上限制其临床应用。

3. 其他非选择性JAK抑制剂：PF-06700841、SAR-20347和pan-JAK抑制剂，大部分尚处于Ⅰ期或Ⅱ期临床试验阶段。

（二）选择性JAK抑制剂：

filgotinib是首个进入临床试验的选择性JAK1抑制剂。一项Ⅱ期临床试验证实，filgotinib 200 mg每日1次持续口服16周，达到美国风湿病学会20%缓解标准（ACR20）的PsA患者比例为80%，显著高于对照组（33%），最常见的不良反应是鼻咽炎和头痛，两组发生率相近。upadacitinib已于2019年获FDA批准用于类风湿关节炎的治疗，正在开发用于PsA、特应性皮炎、克罗恩病等。其他JAK1抑制剂如itacitinib（INCB039110）、PF-04965842和GSK2586184对治疗银屑病也有一定疗效。

（三）选择性TYK2抑制剂：

BMS-986165是第1种靶向JH2域的高选择性TYK2抑制剂，可避免抑制其他JAK成员带来的不良反应。研究表明，BMS-986165可阻断IL-12和IL-23的信号，抑制Th1细胞产生IFN及Th17细胞中STAT3的磷酸化，在银屑病治疗中具有较好前景。PF-06826647是一种靶向JH1域的选择性TYK2抑制剂，Ⅰ期临床试验显示PF-06826647具有良好耐受性，100和400 mg的剂量可能适用于银屑病患者的治疗，但尚需进一步研究。

二、STAT抑制剂

（一）小分子STAT抑制剂：

STA-21是一种靶向SH2结构域的小分子STAT3抑制剂。一项非随机临床试验中，8例银屑病患者局部外用2% STA-21软膏，治疗2周后6例皮损明显改善，未出现不良反应。提示外用STA-21也许是一种有效治疗手段，但需进一步通过随机对照试验证实。

（二）肽类STAT抑制剂：

APTstat3-9R是一种肽类STAT3抑制剂，但其经皮渗透性低，Kim等采用一种脂质纳米颗粒与APTstat3-9R形成复合物，可明显增强渗透性，透皮给药后有效改善了小鼠银屑病样皮炎。rS3-PA是一种重组STAT3特异性肽适体，构象更稳定，作用增强，有望用于银屑病局部治疗。

（三）天然产物STAT抑制剂：

许多天然产物的药理机制与抑制STAT有关，是发现潜在STAT抑制剂的重要研究对象，如靛玉红衍生物E804、隐丹参酮、姜黄素等。

（四）靶向STAT的siRNA：

采用siRNA技术靶向沉默STAT基因是一种有效的银屑病基因疗法，目前还在实验研究阶段。由于siRNA经皮渗透性低，当前药物开发的挑战在于如何实现有效的皮肤渗透给药，目前一些物理及化学方法如电离子渗入、超声、细胞渗透肽及纳米载体正在研究中。

（五）调控STAT的miRNA：

直接靶向STAT的miRNA也许能在银屑病的治疗中发挥作用，如Let-7a、hsa-miR-4516，具有治疗银屑病的潜力。另一些miRNA可通过调控STAT活化相关蛋白的表达间接调控STAT，如miR-320b、miR-145-5p等。运用这些miRNA或开发其模拟物可能是银屑病治疗的新策略之一。

三、结语

JAK-STAT通路是治疗银屑病的新靶点，通过抑制该通路可同时抑制多种银屑病相关细胞因子的作用，也许比传统药物及靶向单一细胞因子的生物制剂疗效更显著。近年来，越来越多的JAK抑制剂进入临床试验阶段，其中托法替布是当前最有希望用于临床的JAK抑制剂，但系统应用非选择性JAK抑制剂的不良反应仍需关注。选择性JAK1及TYK2抑制剂能够在抑制大部分细胞因子的同时，减少抑制JAK2和JAK3带来的血液学不良反应和感染风险，在银屑病的治疗中具有较好的前景。虽然靶向STAT的药物研发相对困难，大部分尚未进入临床试验，但仍然是一个有治疗潜力的重要靶标，值得进一步研究。这些药物将为银屑病的治疗提供更多选择，但在临床上的疗效和安全性需要进一步验证。

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