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2023年10月25日，由医学界主办的《以文会友-BC研读社》栏目正式上线，本栏目以增进临床医师对乳腺疾病相关的基础理论研究、前沿诊疗技术和最新治疗药物等知识的学习和交流为目的，每期邀请5位专家，以线上直播形式对乳腺癌领域最新进展，高分文献进行详细解读和讨论。
第一期由中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授主持，北京大学肿瘤医院姜晗昉教授和青岛大学附属医院李文凤教授作为讲者共同参会，就“HR+/HER2-乳腺癌系统治疗及内分泌耐药“相关文献内容进行了详细解读，授课结束后，烟台毓璜顶医院乔广东教授和北京大学第三医院肖宇教授就文献中的问题发表见解，本文特此回顾。
《以文会友-BC研读社》栏目第一期开播伊始，主持人潘跃银教授率先介绍了栏目的背景、本期主题及与会嘉宾。潘跃银教授表示，目前，乳腺癌已成为全球发病率最高的恶性肿瘤。为解决乳腺癌临床诊治过程中遇到的问题，特别是HR+/ HER2-乳腺癌的治疗选择，本期特邀请了几位中青年专家对乳腺癌前沿进展以及重量级文献进行解读和探讨，以期为临床实践提供指导。
姜晗昉教授：HR+/HER2-早期及晚期乳腺癌的系统治疗
姜晗昉教授对《HR+/HER2-早期及晚期乳腺癌的系统治疗》（CA Cancer J Clin.2023，IF=254.7）文献进行了讲解。首先介绍了HR+/HER2-乳腺癌的病理和分子特征，以及内分泌治疗耐药机制。随后分别梳理了关于早期和转移性HR+/HER2-乳腺癌当前和新兴的系统治疗方案和治疗流程。
■HR+/HER2-早期乳腺癌的系统治疗
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内分泌治疗是核心
内分泌治疗是HR+/HER2-早期乳腺癌核心辅助治疗方式，包括他莫昔芬、芳香化酶抑制剂（AI）和卵巢功能抑制（OFS）。其中，AI相比他莫昔芬可更有效地降低绝经后患者的复发风险。对于复发风险较高的患者，如具有高风险特征的N0–N1或N2，临床建议进行辅助强化治疗，即延长内分泌治疗时间（如2、3或5年）
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内分泌治疗联合靶向治疗
对于高危乳腺癌患者，与CDK4/6抑制剂联合使用可减少早期乳腺癌的远处复发，并改善转移性疾病的总生存期（OS）。根据OlympiA研究，奥拉帕利辅助治疗可持续改善gBRCA突变早期乳腺癌的复发，临床建议在致病性BRCA1/2突变患者中行内分泌联合PARP抑制剂奥拉帕利治疗。
对于HR+/HER2-早期乳腺癌的治疗，目前多项关键III期临床研究正在进行当中，如PD-1抑制剂O药、CDK4/6抑制剂瑞波西利、ADC药物等。期待这些研究结果的公布，为HR+/HER2-早期乳腺癌患者带来更多选择。
■HR+/HER2-晚期乳腺癌的系统治疗
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内分泌治疗
在单药内分泌治疗时代，HR+晚期乳腺癌一线治疗中位无进展生存期（PFS）最长约16个月，中位OS仅3-4年，临床需求远未得到满足。尽管内分泌治疗药物已从选择性雌激素受体调节剂（SERM）发展到第三代AI，再到选择性雌激素受体降解剂（SERD），但临床仍亟需新一代药物进一步改善HR+晚期乳腺癌患者的生存获益。
目前近10种口服SERD类药物处在研发阶段，其中Elastrant及Camizestrant已报出令人鼓舞的结果，但同时也有些研究折戟沉沙。新型口服SERM及选择性ER共价拮抗剂（SERCAs）在HR+转移性乳腺癌中具有良好的安全性和活性，但需要进行更大规模的III期研究，以更好地了解这些药物作为单一疗法及与CDK4/6抑制剂或其他药物联合使用的有效性。
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靶向治疗药物
CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群成为目前HR+晚期乳腺癌的标准一线治疗方案，但不同CDK4/6抑制剂的OS获益不一。CDK4/6抑制剂的使用顺序和不同CDK4/6抑制剂再使用对PFS会带来不同的影响。MAINTAIN研究结果为阳性，而PACE研究和PALMIRA研究结果为阴性，为此，对于CDK4/6抑制剂进展后的跨线使用，临床仍在探索。PAM通路激活也是HR+亚型最常见的耐药机制，多项针对PAM通路的靶向药物正在进行临床试验。
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ADC类药物
DESTINY-Breast04研究和TROPiCS-02两项研究分别公布了T-DXd和SG在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。TROPION-Breast01研究在2023年欧洲肿瘤内科学大会（ESMO）上公布了新一代ADC药物Dato-DXd在HR+/HER2-乳腺癌人群中的治疗效果，有望为患者的后线治疗添砖加瓦。
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免疫治疗
目前，尚未有免疫检查点抑制剂在治疗HR+乳腺癌方面获得FDA批准，这可能因为大多数研究评估的是多线治疗的患者，且HR+患者的免疫反应相对较弱。然而，一些研究正在探索免疫领域的治疗方法。
综上，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，内分泌序贯治疗可选择CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PIK3CA抑制剂和ATK抑制剂等，还需考虑胚系基因突变下PARP抑制剂的治疗，对于一线治疗进展的患者可序贯单药化疗，其中表现为HER2低表达的患者可选择T-DXd治疗，HER2 0患者可选择SG治疗。
李文凤教授：乳腺癌抗雌激素治疗的耐药性
李文凤教授对文献《乳腺癌抗雌激素治疗的耐药性》（Nat Rev Cancer. 2023，IF=78.5）进行讲解，首先介绍了乳腺癌ER调控机制及抗雌激素治疗模式，随后通过大量临床研究对乳腺癌抗雌激素治疗耐药机制进行阐述，最后解读了抗雌激素治疗耐药后的策略。
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乳腺癌ER调控机制及抗雌激素治疗模式
ER主要有2条激活途径：核启动的类固醇信号传送和膜启动的类固醇信号传导，且与其他信号途径如MAPK/ERK，PI3K/AKT/mTOR等交叉关联，这影响着抗ER的治疗模式。目前，抗雌激素治疗获批的类型有AI类、SERM类和SERD类药物，此外，还包括许多新型药物在临床研究中，如SERCA类和蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）类。
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乳腺癌抗雌激素治疗耐药机制
抗ER耐药机制主要有3大类，ER受体依赖性（保留ER信号传导）、旁路激活途径及转录调节因子激活。其中，ER依赖性耐药机制为ESR1突变引起ER构象改变，导致激素非依赖性激活（AI耐药），同时对SERM/SERD亲和力降低。此外，ESR1与其他伴侣因子的融合突变也会导致耐药。旁路激活途径包括HER2的扩增和突变、PI3K-AKT途径和MAPK途径等。其他耐药机制包括转录调节因子如MYC、CTCF、FOXA1基因的扩增及突变等。
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乳腺癌抗雌激素治疗耐药后策略
ESR1 突变是内分泌治疗耐药的主要原因。目前基于靶向ERS1突变的新型药物正在开发进行中，包括SERM、SERCA和SERD药物，新型的靶向ESR1-MUT药物Elacestran（艾拉司群）的获批也为这一开发策略提供强有力的证据。其次，抗ER与靶向联合治疗是非常重要的抗耐药策略，如与CDK4/6抑制剂、PI3K-AKT-mTOR抑制剂联合，大量临床研究证实无论在早期还是晚期，均可为HR+乳腺癌患者带来生存获益。再者，新型ADC药物的开发及其在临床研究中的优异表现，如T-DXd、SG，为ER+乳腺癌患者带来了更多希望。此外，基于活检组织或ctDNA的基因组和转录组分析，为未来精准治疗奠定基础。
大咖共论，早期和晚期HR+乳腺癌治疗药物的排兵布阵
两位大咖在解读完文献后，在潘跃银教授的主持下，专家们分别对本次会议文献解读中涉及HR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗相关问题发表了个人见解。
乔广东教授表示，内分泌治疗仍是HR+/HER2-早期乳腺癌的标准治疗方案。患者术后辅助治疗能否豁免化疗，应根据St.Gallen复发风险评估做出临床决策。对于淋巴结阴性低复发风险人群，可考虑免化疗；对于淋巴结阳性（1~3个）的HR+/HER2-患者，可通过多基因检测手段并结合临床病理特征考虑是否免化疗。早期辅助内分泌治疗快速复发的患者，需考虑患者是否为原发性耐药，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂仍然为首选。内分泌耐药后，可根据不同通路进行相应治疗，如内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PIK3CA抑制剂和ATK抑制剂等，还需考虑胚系基因突变下的PARP抑制剂。对于HER2低表达人群，可选择ADC药物T-DXd，对于HER2 0患者可考虑ADC药物SG予以治疗。免疫治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的应用虽有尝试，但尚未有成熟的临床证据支持，仍待进一步验证。
肖宇教授表示，HR+晚期乳腺癌患者内分泌治疗耐药后的用药选择，需要考虑患者一线内分泌联合CDK4/6抑制剂的无进展生存期，是否为快速内脏进展，抑或较为缓慢的骨转移进展等。若患者前期应用CDK4/6抑制剂约2年并伴有骨转移或肺小结节进展，可考虑更换另一种CDK4/6抑制剂，或联合其他靶向治疗（西达本胺、PI3K抑制剂等），还可基于基因检测结果选择联合PARP抑制剂。但鉴于依维莫司既往临床数据，不建议联合用药，其可用于后线治疗。
对于化疗和ADC药物的选择，应视患者的肿瘤负荷程度及进展速度决定。如CDK4/6抑制剂快速进展并伴有内脏危象，在不考虑药物可及性和费用的前提下，HER2低表达者可行ADC药物T-DXd治疗，HER2 0患者可行SG治疗。若选用化疗，尤其是ER/PR高表达、Ki67不高的患者，接受化疗后的肿瘤缓解时间和缩瘤率较为有限。此外，基于基因检测结果对于耐药机制及有效靶点的发现，更能精确指导患者的用药治疗。
李文凤教授表示，回顾2023年ESMO大会，新型ADC药物在晚期乳腺癌后线治疗亮点颇多。DESTINY-Breast04研究的更新数据可见，在HR+/HER2低表达人群中，T-DXd组对比TPC组的中位OS为23.9个月 vs 17.6个月；研究者评估的中位PFS为9.6个月 vs 4.2个月。此外，T-DXd组的PFS2也更优（15.2个月 vs 10.5个月），即患者可能在后续治疗中有更佳获益。TROPION-Breast01研究也证实，Dato-DXd在重度经治HR+/HER2-不可手术或转移性乳腺癌中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。这些进展都为内分泌经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的希望。但与此同时，药物价格可能一定程度上限制了患者的选择。另外，诸如T-DXd治疗时可能产生的间质性肺病，Dato-DXd导致的腹泻，SG带来的中性粒细胞减少等不良反应需要积极有效的管理，以期使患者获得更好的治疗体验。
姜晗昉教授表示，HR+/HER2-晚期乳腺癌行内分泌联合CDK4/6抑制剂已经成为一线治疗标准，post-CDK4/6抑制剂时代的用药选择和优化路径有待思考，目前尚无标准推荐。可选方案包括新型口服SERD药物、PAM通路抑制剂等方案。此外，ADC药物也是治疗选择之一。
潘跃银教授最后指出，通过与会讲者及讨论嘉宾对早期和晚期HR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗相关问题的解读与分析，我们更进一步了解了HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗选择，尤其是HR+晚期乳腺癌内分泌治疗耐药后的优化路径。临床实践中，此类患者也可先行参加临床试验，再进行相应的治疗决策。希望通过本次会议的分享与交流，为更多乳腺癌领域的临床医生提供诊疗思路，带来更好的启发。
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