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简介
鱼精蛋白最初是从鲑鱼精子中分离出来的，现在通过重组生物技术生产，是一种中和肝素抗凝特性的解毒剂。鱼精蛋白功能基于解离肝素-抗凝血酶 III （AT III） 复合物（通过抑制凝血促进血液流化的重要环节）的能力，形成无活性的肝素-鱼精蛋白复合物。鱼精蛋白本身具有剂量依赖性抗凝血特性：它干扰凝血因子和血小板功能;它刺激纤维蛋白溶解;可导致血小板减少和凝血酶相关血小板聚集减少;它以剂量依赖性方式降低血小板对凝血酶受体激动剂的反应。在这篇综述中，我们将重点介绍鱼精蛋白及其与肝素的相互作用。值得注意的是，鱼精蛋白不仅能够拮抗普通肝素 （UFH），还能够在不同程度上拮抗低分子量肝素。鱼精蛋白过敏和过敏样全身反应可能影响多达十分之一的人，应及早预防和治疗。
介绍
鱼精蛋白和肝素在医学中起着举足轻重的作用，尤其是在心脏外科环境中。鱼精蛋白是由 32 个氨基酸组成的小、核、富含精氨酸、碱性、带正电荷的蛋白质，参与精子脱氧核糖核酸 （DNA） 的紧密折叠和稳定，并且是肝素的常见解毒剂，肝素是一种有效的抗凝剂。
鱼精蛋白最初是从鲑鱼精子中分离出来的，现在通过重组生物技术生产。它有硫酸盐或氯化物配方。前者取代了六甲菊酯溴化物（聚苯乙烯®），这是一种早期的阳离子剂，在心脏手术的早期阶段用作初始肝素逆转剂，因为 1960 年代进行的调查表明，超过其治疗范围的六甲菊酯溴化物剂量可能导致肾衰竭。后一种类型被描述为最耐肽酶分解。中和肝素的能力最早是在二十世纪初描述的。
值得注意的是，鱼精蛋白还干扰凝血因子，特别是凝血酶原转化为凝血酶，凝血酶参与血小板功能并可刺激纤溶。因此，鱼精蛋白可引起剂量依赖性血小板减少症、凝血酶相关血小板聚集减少以及血小板对凝血酶受体激动剂的反应降低。由于其强正电荷，硫酸鱼精蛋白或盐酸盐对肝素的亲和力高于抗凝血酶III（AT III），并且能够解离肝素-AT复合物，形成无活性的肝素-鱼精蛋白复合物[图1]。它必须通过静脉注射途径给药。
图1，肝素具有整体高负电荷，可与抗凝血酶 III （AT III） 阳性赖氨酸氨基酸或正鱼精蛋白解毒剂结合
此外，虽然鱼精蛋白-肝素相互作用有据可查，并且通常被认为“只是”一种简单的离子相互作用，但新兴研究暗示了更复杂的分子动力学在起作用，表明它们的作用可能还有其他层次。
本综述研究了对鱼精蛋白和肝素的既定理解，深入研究了它们的多方面相互作用，并强调了该领域潜在的科学知识差距。值得注意的是，除非本著作另有说明，否则在提到“肝素”时，我们指的是“普通肝素”（UFH）。
鱼精蛋白不良反应和不可预见的后果
鱼精蛋白给药可引起全身反应。对硫酸鱼精蛋白的抗原抗体反应导致 I 型过敏反应，范围从血流动力学不稳定（如短暂性低血压和心动过速）到致命的心血管衰竭，尤其是在心脏手术环境中。值得注意的是，鉴于气道和肺部粘膜组织中分泌组胺的肥大细胞或嗜碱性粒细胞的高密度，研究了鱼精蛋白在这种情况下触发组胺释放的能力，尽管体外研究未能证明在临床环境中通常施用的标准剂量下具有这种效果。
鱼精蛋白还可能诱导 IgE 非依赖性过敏反应和类过敏反应，引起心动过缓、低血压和肺血管收缩，导致肺动脉高压和右心室功能不全，这是鱼精蛋白诱导的过敏反应后两种可能危及生命的临床并发症。
肺动脉高压是一种可能危及生命的疾病。除了与左心病相关的慢性疾病外，还有由于肺动脉突然血管收缩而引起的急性反应，例如由阳离子、有毒物质、肺循环凝块、炎症性疾病、肾功能衰竭和石棉肺引起。因此，来自动物模型的初步证据表明，用磷酸二酯酶抑制剂（例如氨茶碱和己酮可可碱）进行预处理可能通过减弱鱼精蛋白给药导致的肺动脉压升高和肺体重增加而表现出保护作用。
过敏反应在胰岛素依赖型糖尿病患者中更常见，因为某些胰岛素医疗产品中含有鱼精蛋白，例如重组人锌-鱼精蛋白-胰岛素（其吸收和起效因添加鱼精蛋白和锌而延迟，导致晶体形成），以及鱼蛋白过敏患者。过敏反应和血流动力学紊乱是同一病理的重叠表现，通常难以区分。
当出现荨麻疹或轻度血压的过敏反应时，应停止鱼精蛋白输注，并应遵循标准的对症治疗。相反，如果患者表现出可能危及生命的全身性过敏反应（例如血管舒张性休克和急性心肺功能不全），建议给予药物治疗（例如肾上腺素给药）以及复苏措施和/或心肺生命支持。当发生难治性休克时，可以使用机械循环支持 （MCS） 装置，包括静脉动脉体外膜肺氧合或体外循环 （CPB） 。
计算鱼精蛋白的最佳剂量
鱼精蛋白常规给药以克服肝素的抗凝血特性，形成没有任何抗凝血活性的离子复合物。
从历史上看，鱼精蛋白的给药比例为1：1，相对于先前给予的肝素初始剂量甚至总剂量。此外，可以给予额外的鱼精蛋白剂量，旨在恢复体内平衡并减少微血管出血，而不是进入“鱼精蛋白越多，出血越多”的恶性循环。
值得注意的是，目前的指南不建议在特定患者群体（即老年人和儿童）或肾或肝功能损害患者中调整鱼精蛋白剂量。
止血管理系统 （HMS） 允许根据剂量反应试验进行个体化肝素剂量滴定，从而获得量身定制且通常减少的鱼精蛋白剂量。
De Simone等人的一项观察性研究表明通常不需要 1：1 的鱼精蛋白与肝素比例，并且 HMS 可以降低总鱼精蛋白给药，这要归功于 CPB 结束时的残留肝素测量值。虽然需要更大规模的研究来阐明心脏手术中的最佳鱼精蛋白与肝素的比例，但合理的方法是在等待进一步研究的同时，将鱼精蛋白与肝素的比例设定为低于传统的 1：1 比例。此外，使用HMS设备测量残留血肝素有助于更准确地滴定鱼精蛋白剂量。
值得一提的是，Taneja 等人的一项单中心、前瞻性观察性研究。在一组 28 名接受体外循环心脏手术的患者中，得出的结论是，0.5 的鱼精蛋白：累积肝素比值能够中和 >90% 的患者的肝素。
体外循环 （PRODOSE） 试验后逆转肝素的鱼精蛋白剂量，Miles 等人最近的一项原创研究，试图比较一个定制的数学模型，用于计算 228 名接受体外循环心脏手术的低出血风险患者的鱼精蛋白剂量与传统的固定剂量比（每 100 IU 肝素 1 毫克鱼精蛋白）。作者报告说，该数学模型的使用导致了床旁 （POC） 凝血测量的改进，鱼精蛋白给药显著减少了 36.6%。采用基于肝素清除率的数学模型可以安全地用于鱼精蛋白给药，这与先前开发的药代动力学模型一致，用于确定 CPB 治疗性抗凝后的最佳鱼精蛋白剂量。这些发现进一步加强了这一假设，即根据常用的 1：1 固定剂量比给药鱼精蛋白在该人群中可能过量，尽管有必要进一步研究临床结果和出血风险较高的人群。
因此，当过量的鱼精蛋白用于拮抗肝素时，也要考虑潜在的后果。鱼精蛋白具有固有的抗凝血特性，可加剧出血，这种现象称为“反常抗凝”。值得注意的是，鱼精蛋白的这种抗凝血特性依赖于其多效性作用。首先，血小板功能降低是由凝血酶生成减少驱动的，抑制糖蛋白Ib-von Willebrand因子（GPIb-vWF）活性，以及血小板对凝血酶受体激动剂肽的反应性降低。其次，凝块强度降低加上裂解时间缩短导致纤维蛋白溶解增强。最后，凝血因子（即凝血酶和凝血因子 V、VII 和 VIII）的生成或激活减少导致凝血抑制。这种多因素机制导致血小板整体功能受损、凝血因子干扰和血栓分解刺激，最终导致出血并发症的发生[图2]。这就引出了肝素拮抗的最佳策略问题。正如 Suelzu 等人所描述的，每 100 单位给药肝素 1 mg 的鱼精蛋白剂量（比例为 1：1）可逆转非体外循环冠状动脉搭桥术后的残留肝素活性，这可能高于必要剂量，导致术后止血的潜在中断。他们观察到，三分之二的鱼精蛋白总计算剂量能够逆转肝素抗凝作用（肝素与鱼精蛋白比例为1：0.67的完全肝素逆转）。此外，鱼精蛋白剂量高达 1：1 的比例似乎延长了凝血时间;事实上，输注剩余的总计算的鱼精蛋白剂量导致显著的凝血时间延长。他们没有观察到凝块硬度的变化。此外，在常温条件下（即非体外循环冠状动脉旁路移植术 （OPCABG））与体温过低（即体外循环 CABG）相比，由于肝素周转速度更快，肝素浓度的预期降低可能更高。
图2：鱼精蛋白抗凝血特性的三个主要机制总结。GPIb–vWF：糖蛋白 Ib–血管性血友病因子
过量给与鱼精蛋白会导致抗凝作用和出血并发症，这是由于血小板功能障碍、糖蛋白 Ib-vWF 抑制、丝氨酸蛋白酶活性和纤维蛋白溶解增加所致。
Despotis 等人证明鱼精蛋白与肝素比值的降低减少了 CPB 后的术后出血以及新鲜冷冻血浆和血小板给药量。
然而，鱼精蛋白过量和出血方面的相关临床意义是一个悬而未决的问题。
先前的研究描述了鱼精蛋白比例较高的血小板功能损害。特别是，Gertler和合著者证明了鱼精蛋白的添加如何使血小板功能恶化。
多药治疗期间的鱼精蛋白和药物不相容
鉴于手术室和重症监护室（ICU）中使用多种药物的情况越来越普遍，因此必须彻底评估药物不相容的可能性。不良后果（即给药口的药物沉淀）可能会形成有害化合物或无活性复合物，从而导致不良反应或缺乏疗效。Lamontagne 等人记录了一个病例，在通过同一输液管道同时给药丙泊酚和鱼精蛋白后，观察到大的球状物，导致油相和水相分离。几年后，Gupta 等人报告了一例丙胺与头孢曲松钠之间的物理不相容性，头孢曲松钠是一种抗生素，用于心脏手术中脱离 CPB 后的预防性用药。这种不相容性导致沉淀，产生的混合物需要排出。需要进一步研究以确定这种沉淀物是否会形成有毒的复合物或影响鱼精蛋白的效果。需要研究以确定这些沉淀物是否会形成有毒复合物或损害鱼精蛋白的有效性。
值得注意的是，目前没有进一步已知或描述的鱼精蛋白与其他药物发生额外有害相互作用的实例。
肝素
1918年，埃米特·霍尔特（Emmett Holt）和威廉·豪威尔（William Howell）在巴尔的摩的约翰霍普金斯医院意外发现了一种名为磷酸乙酯的抗凝剂。在犬肝组织中发现了大量的新型水溶性抗凝血磷脂。1936 年，当肝素进行首次人体试验时，第一次静脉注射肝素被生产出来，康诺特的肝素被证实是一种安全、容易获得和有效的血液抗凝剂。肝素仅在存在名为“肝素辅因子”的血浆成分的情况下发挥抗凝功能。肝素辅因子和抗凝血酶 （AT） 之间的联系可以追溯到 1950 年代，当时有人指出肝素催化 AT 活性。Activated AT抑制凝血酶（因子IIa）和因子X。目前有四代肝素：UFH，来源于牛肺或肠道，或猪肠粘膜;LMWH，源自和睦家医疗解聚的第二代肝素;ultra （U） LMWH，第三代肝素，包括化学产品;以及第四代肝素，通过生物工程技术进行改性。如今，前三代肝素中的一些已获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，可用于临床：其中包括由猪肠道制备的和睦素，几种LMWH（来源于猪和睦）和ULMWH Arixtra®（磺达肝癸钠）。
一般来说，制药过程可以分为五个步骤，但肝素特异性生产周期受专利保护，不可用。
肝素用于多种用途，包括心脏和血管手术、血栓形成和血栓栓塞预防和治疗、心房颤动伴栓塞、急性和慢性消耗性凝血病（弥散性血管内凝血 （DIC））和透析程序。
肝素给药通常基于实际体重，这是实现充分抗凝的合理选择，但个体对肝素的反应各不相同。经过数百年的肝素使用，其药代动力学和药效学特性仍不完全清楚。Regorda 等人提出一个结合药代动力学和药效学特性的数学模型来预测肝素给药后 CPB 期间的活化凝血时间 （ACT），旨在优化肝素剂量和 ACT 值。尽管肝素活性存在很大的变异性和异质性，个体化方法似乎是合理的，但仍需要临床研究来证实其效用。
在每个阶段测量 AT III：是否必要
AT III是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，以其作为抗凝剂和抗炎剂的关键作用而闻名。肝素的存在可以增强AT III的抗凝血活性的1.000倍，同时理论上损害其抗炎能力。肝素给药可能会改变AT III的可用量，因为凝血酶-AT III反应是等边的。在疑似肝素耐药患者中，增加肝素剂量是一种选择，但可能导致过量摄入 AT III。一种合理的策略可能是在每次手术干预前后确定 AT III 水平。成本效益有待商榷，因为AT III的剂量可能很昂贵。该策略的一些优点可能是防止大剂量不必要的肝素，并保留抗炎AT III特性，以及早期诊断可能的肝素耐药性。
肝素过敏和过敏反应
最常见的肝素过敏反应是细胞介导的迟发性 IV 型超敏反应，临床特征为皮肤坏死，包括瘙痒性红斑斑块或黄斑。速发型 I 型过敏反应（IgE 介导）很少见。LMWH诱发的皮肤反应的危险因素（女性比男性更常见）包括治疗持续时间超过9天和体重指数高于25。由于其罕见性，在肝素过敏的情况下没有标准化的方案可循
分子量很重要（LMWH和鱼精蛋白）
在过去的几年里，LMWH在临床实践中逐渐取代了UFH，但鱼精蛋白保持不变。中和能力因某些因素而异：一些研究表明，分子量和硫酸化程度导致中和能力降低，表明鱼精蛋白对高分子量分子的亲和力更高。Shroeder等人研究了鱼精蛋白对LMWH中和的分子量影响。
他们的结论是，硫酸化与分子量的重要性不同；但鱼精蛋白中和能力的明显差异不能归因于单一因素。在这项研究中，使用肝素与鱼精蛋白的传统剂量为 1:1，只有抗 IIa 活性会导致抑制作用，而抗 Xa 活性则相反。LMWH是一种由鱼精蛋白酶解产生的多肽片段，可能是一种很有前景的解决方案。自 1999 年首次发现 LMWH 以来，已有多篇论文发表：结果表明，低分子量鱼精蛋白可中和肝素和 LMWH 的抗凝特性。除了作为肝素或 LMWH 拮抗剂的作用外，低分子量鱼精蛋白还能延缓胰岛素的吸收，形成不溶性复合物，这是一种比传统的中性鱼精蛋白Hagedorn（NPH）胰岛素毒性更小的持久胰岛素产品，用于糖尿病控制。
值得注意的是，1 mg鱼精蛋白可中和约 100 个 LMWH 抗 Xa 单位（即 60 mg鱼精蛋白可中和 6000 IU 依诺肝素）。考虑到起效分子的特定半衰期，这一剂量将取决于 LMWH 的给药时间。例如，如果给药 1 mg依诺肝素，那么在 8 小时之前或之后给药，则逆转依诺肝素所需的鱼精蛋白剂量分别为 1 mg或 0.5 mg。如果依诺肝素的用药时间早于 12 小时，则可能不需要使用鱼精蛋白进行逆转。此外，由于鱼精蛋白的半衰期为 7 分钟，而 LMWH 的半衰期在 4-7 小时之间，因此可能需要延迟给药第二剂鱼精蛋白，以达到更好的逆转效果。
目标ACT
2018 年，胸外科医师协会（STS）、心血管麻醉医师协会（SCA）和美国体外技术协会（AmSECT）发布了 CPB 期间抗凝的临床实践指南。十七项建议的证据级别为 B 或 C，因此，我们仍在使用 400-480 秒的目标 ACT，而没有证据级别为 “A”。ACT 有几个局限性，导致肝素特异性较低：血小板计数低和功能障碍、凝血功能障碍（包括凝血因子缺乏）、体温过低、手术影响、正在进行的治疗和血液稀释都可能影响 ACT 结果，从而模拟充分肝素化并导致不良事件。
Miles 等人发表了首次全球心肺搭桥术调查的结果。这些数据代表了欧洲、北美、澳大利亚或新西兰以及南美的实践情况。在不同地区，启动 CPB 时被认为安全的 ACT 一般在 400 秒到 500 秒之间。一小部分受访者倾向于选择高于或低于该值的 ACT。
这些结果表明，不同地区的抗凝程序存在一些差异，其原因尚不清楚。
ACT 评估：动脉或静脉采血
有报告称 ACT 测量过程中存在差异。各种研究假设动脉或静脉采样会产生不同的 ACT 值。造成差异的原因包括动脉管路冲洗液中含有肝素、从肝素涂层导管中采样血液、粘度或动脉血中的氧分压。无论原因如何，肝素化后的 ACT 测量都存在差异，需要进一步研究。
肝素拮抗
鱼精蛋白剂量与肝素剂量的比例为 1:1。这样，给定的鱼精蛋白剂量总是超过所需的剂量。有些医生甚至会考虑肝素的总给药量，而不是初始静推剂量。这种做法更为严重。我们的目标是恢复到基础 ACT，而不是正常 ACT。正常 ACT 范围为 70-120 秒，而抗凝治疗范围为 150-600 秒（但范围因检测设备和疗法选择而异）。ACT 高于基线值并不意味着仍有肝素在循环，同样，ACT 低于基线值也不意味着完全没有肝素。考虑到 ACT 检测受多种变量的影响，如温度、凝血因子缺乏、血液稀释和正在进行的治疗，如 Despotis 等人的研究所示， ACT 与心脏手术中的肝素水平相关性较差。
用于机械辅助装置的肝素，争议仍在继续
在使用机械辅助设备期间，安全的抗凝策略至关重要，因为全世界每天都在使用越来越多的 MCS。据 Fisser Cet 等报道，由于全身抗凝作用减弱，静脉体外膜肺氧合（VV-ECMO）移除后与套管相关的静脉血栓发生率大于 50%；相反，过度抗凝可能导致出血，造成严重后果。
为了在机械支持期间对患者进行监测，不同的中心在监测凝血功能方面有不同的偏好和习惯。使用传统的凝血测试：PT、活化部分凝血酶原凝血时间（aPTT）和抗因子 Xa 水平。POC 检测（即血栓弹力测定法和血栓弹力图）和血小板聚集测定法属于全血凝血检测，应能保证抗血栓药物的治疗范围，识别有血栓或出血并发症风险的患者，并有助于控制出血并发症。 然而，由于不同实验室、不同试剂，甚至炎症、低纤维蛋白原和 vWF 等内在因素都可能导致结果不准确，因此 aPTT 并不可靠。抗 Xa 发色测定并非随处可得，也不是测量肝素活性的常规方法，因为它仅适用于特定的临床情况，而且必须仔细解释。
ICU内和外的ECMO
关于 ECMO 期间的抗凝剂量和后续监测，目前尚未达成共识。体外生命支持组织（ELSO）的 ECMO 抗凝指南认为，尽管没有太多监测指征，但初始肝素输注的范围很广（7.5-20.0 单位/公斤/小时）。ECMO 建议的 ACT 范围为 180-200 秒，但该值与肝素水平的相关性较差。
由于这些顾虑，许多中心决定为 ECMO 制定自己的肝素方案，通常分别针对出血风险高和低的患者，将 aPTT 范围定在 40-60 秒和 60-80 秒之间。Ranucci 等人提出了一种结合 ACT 和粘弹性测试的诊断治疗算法。
证据差距和未来展望
虽然我们对肝素和鱼精蛋白之间的生物和生化相互作用有了清晰的认识，但在其实际影响方面仍有许多未解之谜。其中一个问题涉及如何处理自发性基础 ACT 值过高的患者，如 ACT 值超过 220 秒的患者。目前仍不确定目标是达到目标 ACT 值，还是关注正常值与目标 ACT 值之间的差值。当基础 aPTT 延长（即 VIII 因子过低）时，应使用另一种方法来监测肝素产生的抗凝作用。例如，血浆抗 Xa 检测是一种功能性检测，用于监测接受 UFH、LMWH 和 DOAC 治疗的患者的抗 Xa 活性。
对于需要进行围手术期抗凝治疗的患者，还有更多的问题有待解决。对于正在接受双重抗血小板治疗的患者，围手术期的目标 ACT 水平还存在争议。
此外，由于心脏骤停和心肺复苏过程中凝血级联反应和纤溶系统之间常见的不平衡，对需要进行体外心肺复苏的患者的管理也存在不确定性。
患有凝血障碍的患者在接受需要抗凝治疗的手术时，出血并发症的风险很高，这对围术期医生来说是一个挑战。已有的凝血疾病包括肝素诱导的血小板减少症、因子 XII 缺乏症、AT III 缺乏症、特发性血小板减少性紫癜、血友病、癌症、蛋白 S 缺乏症和药物诱导的血小板抑制等。
在这种情况下，将药物基因组学的见解纳入临床决策，就能使医疗服务提供者在更广泛的个性化医疗领域内为个体患者定制抗凝疗法。这种个体化的方法最终能优化用药方案、降低不良事件风险并提高治疗效果。
在进行需要抗凝的手术之前，必须进行全面筛查，主要是为了排除可能导致严重并发症的疾病。审查患者的病史和凝血情况至关重要。
结论
虽然鱼精蛋白和肝素在医疗过程中，尤其是在心脏麻醉中早已不可或缺，但我们对这些药物的了解显然还远远不够。
事实上，鱼精蛋白不能被定义为促凝剂，因为它是一种解毒剂，如果给之前未接触过肝素的患者使用，或者剂量相对于肝素剂量过高，它本身可能会起到抗凝剂的作用。在心脏手术中使用 1:1 的鱼精蛋白-肝素比例来逆转肝素效应的做法可能已经过时，需要进行研究以更好地解决这一问题。为了避免 “更多鱼精蛋白，更多出血 “的恶性循环，一种选择是使用 “HMS”，这样可以减少鱼精蛋白剂量并个体化；另一种选择是使用标准计算剂量三分之二的鱼精蛋白。鱼精蛋白经常会产生全身副作用，但可以通过非常缓慢地给药来减轻副作用。值得注意的是，鱼精蛋白还能部分恢复 LMWHs 的抗凝作用。对它们的分子过程、潜在作用和个体差异进行更深入的研究，有可能改变我们的手术方法、人工心脏辅助装置的抗凝管理、不同临床情况下的抗凝疗法以及各种疾病的治疗方法。认识到现有的知识差距并促进以好奇心为驱动力的研究，无疑将为抗凝疗法领域带来引人入胜的突破。
来源：
- Crivellari. Protamine and Heparin Interactions: A Narrative Review. Ann Card Anaesth 2024;27:202-212
来源：斌哥话重症
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