用于止血和创面封闭的可注射快速粘附和抗溶胀粘附水凝胶
《Advanced Functional Materials》
出血控制和伤口闭合对于创伤性或外科损伤是非常重要的。现临床外科实践中常使用可注射生物粘合剂来减少手术时间，促进微创手术，避免对易碎组织的损伤。粘合剂需要能够在几秒钟内快速且强烈的湿粘附，确保有效的组织粘附，避免在固化过程中被连续的流体冲洗掉。然而，亲水性粘合剂常出现溶胀行为，导致体积膨胀，由此产生的内聚力减弱和粘着受损可能导致性能不佳和不可预知的结果。因此，开发集快速粘附和抗溶胀性能于一体的可注射粘附水凝胶对于在外科应用中实现快速止血和伤口封闭是很有必要的。中科院赵晓丽、潘浩波等利用热敏可收缩纳米胶束凝胶剂和小分子粘合剂部分的协同作用，制备了一种具有快速粘附和抗溶胀性能的可注射水凝胶（RAAS水凝胶），相关研究以 “An Injectable Rapid-Adhesion and Anti-Swelling Adhesive Hydrogel for Hemostasis and Wound Sealing”为题发表在 “Advanced Functional Materials”杂志上。
本研究开发了一种具有快速粘附和抗溶胀双重能力的可注射性粘合水凝胶（RAAS水凝胶）。该水凝胶在紫外线照射后几秒钟内实现湿组织粘附。光固化凝胶可确保快速、可控和不依赖血液凝固的粘附，从而在小动物肝脏、动脉、心脏、脑血管和大脑皮层受损的各种出血模型中实现快速止血。 设计思路：RAAS水凝胶由透明质酸（HA）、PF127纳米颗粒凝胶因子和小分子粘合剂组成。将具有热敏收缩性能的PF127纳米胶束设计为凝胶剂和交联剂 ，以制备RAAS水凝胶。热敏可收缩纳米胶束有助于增强RAAS水凝胶的内聚强度和抗溶胀性能。同时，生物粘附是通过溶胶-凝胶过渡过程中的机械键以及水凝胶的NHS基团和组织表面的胺基团之间的共价键合形成的。可注射RAAS粘合剂水凝胶具有作为止血和伤口闭合粘合剂的潜力，具有快速粘附和体积稳定性的优点。
图1 RAAS水凝胶的制备、快速光交联和抗膨胀性能
RAAS水凝胶在紫外线照射5s后达到近90%的光固化效率，延长照射时间后光固化效率没有进一步提高，表明该水凝胶可以在5s内实现完全交联，超快凝胶化有助于快速形成粘合剂的内聚力，从而实现对组织的快速粘附。在溶胀控制实验中，PEGN2H1凝胶在1天内明显溶胀，在3天内达到溶胀平衡，溶胀率为98.71±3.57%，PFNx凝胶在1天内没有溶胀，但在3-5天内开始溶胀，PFN2凝胶在第5天达到19.31±2.99%的溶胀率。PF凝胶在5天内没有溶胀，PFN2Hy凝胶表现出相似的低溶胀行为，表明RAAS水凝胶具有优异的抗溶胀能力。
图2 RAAS水凝胶的体外降解及力学性能
RAAS水凝胶的降解行为与其组分有关。PF127-bis-AA可通过水解降解，PF凝胶在2周内降解，类似于PEG水凝胶的水解降解。添加AA-NHS有助于PFNx凝胶降解，将降解时间缩短至1周以内。
强大的机械性能对于粘附性水凝胶形成强大的粘附力和防止周围组织运动引起的伤口再破裂至关重要。通过拉伸应力-应变和流变试验评估机械性能。N2H1凝胶易碎，弹性模量仅为≈4 kPa。由于凝胶剂和交联剂以纳米胶束的形式存在，PF127双AA增强了PFN2H1凝胶的内聚力和拉伸强度≈200 kPa，断裂应变≈120%，弹性模量≈90 kPa。这些结果表明，PFN2Hy凝胶能够匹配大多数软器官的机械特性。
图3 RAAS水凝胶的粘附能力
RAAS水凝胶的粘附强度是通过进行搭接剪切和爆破压力实验来测量的。AA-NHS有效地将水凝胶在猪皮肤上的粘附剪切强度从10 kPa提高到33 kPa。将RAAS水凝胶的剪切强度和粘附时间与商用注射粘合剂进行了比较，PFN2H1凝胶在紫外线照射后仅需5 s即可达到其最大剪切强度。相比之下，一些商用注射粘合剂需要很长时间才能形成牢固的粘合。因此，RAAS水凝胶的光活化凝胶和粘合部分确保了快速粘合和强粘合。更重要的是，非膨胀PFNxH1凝胶在PBS浸泡3天后保持其初始破裂压力。然而，浸泡后膨胀PEGN2H1凝胶的破裂压力降低了≈71%。
通过流变学和拉伸应力测试评估了水凝胶在潮湿环境中的性能，这些RAAS水凝胶的拉伸强度和弹性模量也保持稳定，但PEGN2H1凝胶的拉伸和弹性模量在浸泡后分别降低了55%和39%。这些分析表明，在潮湿环境中，抗溶胀能力对于黏着水凝胶保持其稳定的黏着强度和力学性能是必要的。接下来，使用猪皮肤展示了RAAS水凝胶与组织的实际粘附。PFN2H1凝胶在拉伸、弯曲、扭曲，甚至用水冲洗后，仍与猪皮肤紧密结合，没有分离。PFN2H1凝胶与猪皮肤的良好结合可以承受250g的阻力，这表明其在体内有相当大的应用。
图4 RAAS水凝胶的止血性能
研究人员还使用RAAS水凝胶进行了体内止血、硬脑膜封闭与颅脑损伤止血以及脊髓压迫损伤影响等动物实验。RAAS水凝胶均显示出体外生物相容性和低溶血风险。该水凝胶的快速光固化特性和良好的粘附能力使其有助于快速止血、伤口封闭，减少材料肿胀对组织造成压缩损伤的风险。
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