乙状结肠腺癌是临床上比较多见的恶性肿瘤，根据2022年国家癌症中心发布的全国癌症报告，我国结直肠癌新发病例和死亡人数均在全球排名靠前。手术是治疗本病常用的治疗手段，但往往需要配合其它补充治疗手段，如化疗及靶向治疗等。近年来，化疗、靶向及免疫治疗的排兵布阵优化是临床中探索的热点。部分患者因无法耐受化疗副作用，为提升患者生存质量，医生需在用药方面“当换则换”，这并不与“药尽其用”理念相冲突。本文是一例结肠癌伴肝转移、肺转移，合并胃肠间质瘤（GIST）病例，前线化疗患者无法耐受，后线采用瑞戈非尼Chemo-break策略灵活调整，患者病情现已得到良好控制。
病例基本情况
一般资料：患者男，61岁。
主诉：腹痛2月，2016年8月2日收入院。
个人史：吸烟史40年。
查体：身高181 cm，体重60 kg，体力状况评分（ECOG）为1分。腹部柔软，未触及异常包块，无压痛及反跳痛。
辅助检查（外院）：2016年5月31日，全腹部CT增强检查示1、肝内多发占位，考虑肿瘤可能性大。2、左侧腹腔占位，恶性肿瘤首先考虑。肿瘤标志物（2016-08-02）：癌胚抗原（CEA）为8.57↑ng/mL（0-3.4 ng/mL）；糖类抗原199（CA-199）102.3↑U/mL（0-39 U/mL）。2016年6月8日，PET/CT提示1、左腹腔2组小肠肠壁增厚并FDG代谢增高，考虑恶性并周围多发转移，肝转移。2、乙状结肠高代谢结节，肠周淋巴结肿大，建议肠镜检查。
图 1 PET/CT（2016-06-08）
2016年6月20日肠镜提示1、结肠息肉多发，多枚扁平、结节样及长蒂息肉，大者约2 cmx2 cm，表面不光滑。2、病理诊断为结肠癌腺癌。
2016年6月21日肝脏穿刺活检提示免疫组化结果：CK7(-).cK20(-)、Dog -1(+)、Ki67+>30%、CD117(+)、CD34(+),AFP (-),HEP -1(-),Vim (+),ViLLin (-)、SMA (-)、Desmin (-)。诊断：（肝VI段）病变符合来源于小肠GIST。
诊断：1、乙状结肠腺癌，肠周淋巴结转移，cT3N1M0 IIIB期。2、小肠间质瘤，肝转移。
治疗经过
小肠间质瘤一线治疗
2016年6月22日-2017年7月13日。其中2016年6月22日-2016年7月26日期间应用伊马替尼。
复查：2016年7月21日（图2），上腹部MR提示1、肝转移瘤（S6、S8）可能性大；2、肝血管瘤（S2）可能；3、肝内多发小囊肿。2016年7月26日下腹部MR提示1、左下腹团块影，考虑为胃肠道间质瘤或转移瘤；2、肝内占位，考虑转移瘤。
图2 左：上腹部MR（2016-07-21） ；
右：下腹部MR（2016-07-26）
评价疗效：小肠间质瘤（PR）。
第一次手术治疗：2016年8月4日。患者于我院行乙状结肠癌根治术、区域淋巴结切除术、结直肠吻合术。术中见腹腔内淡黄色腹水。乙状结肠触及直径约2 cm肿块，未侵及浆膜，周围可及肿大淋巴结。小肠系膜根部触及5 cmx6 cm肿物，质硬，固定，不能切除，决定行乙状结肠癌根治术。
术后病理：（乙状结肠）中分化腺癌（隆起型，2 cmx1.5 cmx0.7 cm），侵达外膜。神经侵犯（+），脉管癌栓（+），手术上、下切缘、环周切缘及肠系膜切缘均未见癌累及区域淋巴结；肠周（4/22）内可见癌转移；免疫组化检测结果提示Topo2（IV级）、S100（+）、CD31（-）、D2-40（+）、MLH1（+）、MSH（+）、MSH6（+）、PMS2（+）。
术后诊断：结肠中分化腺癌术后pT3N2aM0 IIIB期；小肠间质瘤肝转移。
术后治疗：未行术后辅助化疗，继续伊马替尼。
不良反应：皮疹II级、腹泻II级、手足1级、乏力II级。
复查：2016年12月12日（图3）上腹部MR 平扫提示，转移瘤可能，多发肝囊肿可能性大；肝VIII段新发小结节。
2017年5月3日上腹部增强CT提示转移瘤可能。肝VIII段新发结节较前增大。
图3 左：上腹部MR（2016-12-12）；
右：上腹CTR（2017-05-03）
2017年5月11日行肝VIII段新发小结节。
穿刺活检示，肝组织内见腺癌（中分化）浸润，考虑为转移性，源自结肠。
2017年5月22日 PET/CT提示，肝转移瘤；肝右叶后下端囊性低密度灶，大小约34 mmx48 mm；间质瘤靶向药物治疗后好转。
肿瘤标志物：2017年5月22日查CEA 92.8 ng/mL；CA199 201.9 U/mL（0-39U/mL）。
经评估，患者为乙状结肠癌术后肝转移，转移瘤可切除。
第二次手术治疗：停用伊马替尼，2017年6月16日行腹腔镜下VIII段部分切除+VI段部分切除术。
术后病理（图4）：1、（肝VIII段肿物）转移性中分化腺癌，考虑源自肠道；脉管癌栓（+），神经侵犯（-）；手术断端未见癌累及。2、（肝VI段肿物）见炎细胞浸润，符合治疗后改变，未见肿瘤成分。术后肝VIII段病理组织行KRAS、NRAS、BRAF基因突变检测均为野生型。
图4 术后病理（2017-06-16）
免疫组化（示肝VIII段肿瘤细胞）：CK7（-），CK20（+），CDX-2（+），ViLLin（+），CEA（+），CK19（+），Hepatocyte（-），HSP70（+），CD34（-），Ki67（+）约60%。
复查：2017年7月13日（图5）复查CT提示肝转移瘤术后所见；肝VIII段转移灶囊性变；左下腹软组织团块影，较前增大。
图5 CT（2017-07-13）
肠癌一线治疗
2017年7月20日-2020年1月7日。期间2017年7月20日-2019年11月行FOLFOX方案化疗6个周期，化疗间期联合应用伊马替尼。
不良反应：化疗期间患者反复出现III级中性粒细胞计数减少，给予升白治疗后恢复，化疗减量。化疗期间血CEA接近正常，CA-199恢复正常。
复查：2017年9月13日（图5）腹部增强CT：左下腹软组织团块影，较前减小。
图6 腹部增强CT（2017-9-13）
2017年10月18日，因患者不能耐受化疗，遂停用化疗继续伊马替尼。
复查：2018年12月4日 胸腹部CT平扫提示病情稳定；2019年11月，患者出现腹痛、腹胀，逐渐加重。2019年12月27日（图6）腹部CT动态增强扫描提示，转移瘤可能性大；2020年1月6日（图7）胸部CT平扫提示，双肺多发结节，转移瘤可能性大。
图7 腹部CT（2019-12-27）
图8 CT（2020-01-06）
第三次手术治疗：2020年1月7日。行肝动脉化疗栓塞术、肝肿瘤穿刺活检术；透视下将微导管分别超选择至各支肿瘤供血动脉内，应用载有适量伊立替康载药栓塞微球+白微球行动脉灌注化疗栓塞。
术后病理：2020年1月9日， （肝右叶低回声灶穿刺活检）未见恶性肿瘤细胞。
二线治疗
2020年2月25日-2020年7月4日。给予FOLFIRI化疗+西妥昔单抗。疗效：PR。化疗期间由于患者体质较弱，不能耐受化疗，停止化疗。
复查：化疗4个周期后，乙状结肠癌术后多发转移，化疗疗效PR，但负荷较大；小肠间质瘤进展。
更换治疗方案：2020年9月1日-至今，瑞戈非尼80 mg，qd。
不良反应：便秘。
复查：2021年4月21日（图8）复查胸部CT提示病情稳定，评估疗效为疾病稳定（SD）。目前患者一般情况可，基本能正常生活；但拒绝定期按时复查。
图9 胸部CT（2021-4-21）
图10 治疗期间CEA/CA-199变化
病例亮点
病例为老年男性患者，乙状结肠腺癌伴肝转移，肠周淋巴结转移，cT3N1M0 IIIB期，同时有小肠间质瘤。患者年龄偏高，经过前线化疗、靶向治疗及手术治疗，在三线治疗应用FOLFIRI化疗联合西妥昔单抗时，患者无法耐受。这时虽然对乙状结肠癌部分化疗疗效评价为PR，但考虑到患者的个体情况，当机立断，选择更换为瑞戈非尼的Chemo-break治疗策略，降低患者治疗负荷，提升患者预后。应用瑞戈非尼80 mg治疗至今，患者病情稳定，患者总生存期（OS）达69个月余。
在小分子TKI类抗肿瘤药物治疗问世之前，对于转移性结直肠癌（mCRC）的治疗能够选择的药物较为有限，传统的治疗理念是“药尽其用”原则，以确保患者在治疗周期中接受到有效的药物治疗，包括靶向药物、化疗药物等等。
新型口服小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)瑞戈非尼于自2017年在我国获批上市以来，已经在GIST、mCRC、肝细胞癌（HCC）等多种恶性肿瘤治疗中展示出其明确的疗效和对总生存的改善，并相继被纳入中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）的结直肠癌和肝癌治疗指南 [1，2] 。GRID研究 [3] 显示，与安慰剂相比，瑞戈非尼可显著改善治疗转移性和/或不可切除GIST的PFS，且患者耐受性良好，大部分不良反应在治疗初期可以通过剂量调整得到控制。此外，瑞戈非尼进入到临床之后，对于一些无法耐受化疗、年龄较大的mCRC患者，可以展开精准化、个体化的治疗方式，必要时可采取“当换则换”的Chemo-break治疗理念。Chemo-break治疗理念的引进，一方面能够让患者获得临床获益；另一方面也可以让患者得到化疗间歇，提升患者的生存质量，为患者后续再次引入化疗药物治疗创造时机。
在用药剂量方面，瑞戈非尼最大耐受剂量(MTD)160 mg是I期11650研究中,通过经典的“3+3”剂量爬坡(10 mg/d-220 mg/d)确定的，基于11650研究中瑞戈非尼的耐受性、药代动力学和药效学结果, 将瑞戈非尼160 mg，每日一次,连续用药3周，停药1周作为进一步研究的推荐剂量 [4] 。但临床中也逐渐发现，不良事件管理是维持患者接受瑞戈非尼治疗的重要因素，以较低剂量的瑞戈非尼开始治疗可能不会对疗效产生负面影响。发表于Lancet Oncol的II期ReDOS研究，纳入了123例mCRC患者，随机分入两个瑞戈非尼剂量组：剂量递增组（起始剂量 80 mg/d，每周递增 40 mg，直至 160 mg/d，d1-21，Q28d），或标准剂量组（160 mg/d，d1~21，Q28d）。结果显示，相比标准剂量，第1周期接受剂量递增方案的患者能接受第3周期治疗的比例更高（43%对25%），患者的中位无进展生存期（PFS：2.8个月）和中位生存期（OS：9.8个月）与CORRECT和CONCUR等III期研究相当，但安全性更好，HFSR（15%对1%）、高血压（7%对 15%）、疲乏（13%对18%）等3/4级AE的总发生率更低 [5] 。
结合本例病例特点，患者经历了3次手术治疗，且在二线和三线治疗中均应用了化疗方案，患者此时耐受性较差，于是个体化调整了瑞戈非尼的用药剂量80 mg，旨在保证疗效的同时，为患者提升生存质量。总体回顾病例的治疗过程，充分体现了临床治疗的个体化、精准化、规范化，患者OS超过69个月，而且目前疾病仍然稳定，体现了治疗方案的精准性，也为真实世界提供了参考方向。
病例作者
刘 宁
医学博士
青岛大学附属医院肿瘤科副主任医师
中国抗癌协会肿瘤支持治疗内科专业委员会委员兼秘书
中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤心理学专业委员会青年委员
世界华人医师协会智慧医疗委员会委员
山东中西医结合学会信息与智能化专业委员会常委
山东省抗癌协会消化道肿瘤分会委员
山东省疼痛研究会肿瘤精准治疗专业委员会委员
青岛市癌症康复与姑息治疗委员会副主任委员
参考文献
1. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2020版.
2. 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南2020年版.
3.Detection of oncogenic kinase mutations in circulating plasma DNA and correlation with clinical benefit, 10 Apr 2013.
4. Mross K, et al. A phase I dose-escalation study of regorafenib (BAY 73-4506), an inhibitor of oncogenic, angiogenic, and stromal kinases, in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2012 May 1;18(9):2658-67.
5. Bekaii-Saab TS, et al. Regorafenib dose-optimisation in patients with refractory metastatic colorectal cancer (ReDOS): a randomised, multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2019 Aug;20(8):1070-1082. [and supplemental appendix].
