生物医用水凝胶在肿瘤放疗隔离、肿瘤栓塞、宫腔防粘连、组织创伤修复及药物递送等方面具有广泛应用。例如，在宫颈癌放疗中注射水凝胶可隔离直肠，减少直肠辐射损伤；在腹腔炎症或手术后，水凝胶可隔离创面，防止粘连；对大而不规则的创口，水凝胶能快速注射并形成修复网络结构填充伤口；作为药物载体，水凝胶能在目标部位凝胶化并缓慢释放药物。这些功能的前提都是水凝胶前驱体在目标部位成功凝胶化，否则不仅会影响后续治疗，还可能会带来并发症。因此，亟需一种高对比度、简便的手段来确认水凝胶的成功凝胶化及凝胶化位置。目前，表征水凝胶凝胶化的主要手段主要依赖肉眼、MRI或CT成像，但因成胶环境复杂、水凝胶凝胶化前后密度差异小，难以准确区分是否成功凝胶化。因此目前需要一种能够在凝胶化过程中可以产生显著信号变化并显示其位置的技术。
图1. 一种具有较小磷光速率（kP）、较小非辐射衰减速率（knr）以及可控三线态激发态猝灭速率常数（kq）的有机余辉发光探针设计示意图
近日，中国科学院上海有机化学研究所张卡卡研究员和上海瑞凝生物科技有限公司潘震博士合作研究提出了一种基于余辉的新型水凝胶凝胶化可视化的策略，成功实现了对生物医学水凝胶形成与凝胶化位置的实时、高对比度检测。研究团队设计了一种水分散性余辉探针，该探针具有较小的磷光速率（kP）、较小的非辐射速率（knr）以及可调控的氧气猝灭速率（kq）。在水相环境或生物体系中由于氧气猝灭作用余辉探针将处于余辉关闭状态，而在溶胶–凝胶转变过程中，如果凝胶化能够阻止氧扩散并显著降低kq，则该余辉探针就可能表现出明显的余辉，从而直观指示水凝胶的形成并指示水凝胶的精确位置（图1）。研究人员选用氘代晕苯（DCor）（其kP约为0.04 s⁻¹）作为发光分子，并通过乳液聚合将其封装在聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）乳胶粒中。该策略构建了刚性的玻璃态微环境，使DCor的T₁激发态的knr在室温和生理温度下维持在约0.01 s⁻¹。所得的水分散性乳液在脱气条件下表现出长达18.76 s的余辉寿命。然而，由于氧气能够在PMMA乳胶颗粒中扩散并猝灭DCor的T₁激发态，因此当DCor-PMMA乳胶粒在暴露于空气时余辉消失。进一步地，研究团队将DCor-PMMA余辉探针应用于大鼠、裸鼠以及比格犬等生物医用模型中，观察到其从水凝胶前驱体溶液中无余辉状态到水凝胶形成后余辉可见的转变，该体系磷光寿命长达15.82 s，余辉持续时间长达1分钟，显示出高余辉开/关比和大信噪比。这种凝胶化导致产生的余辉可通过肉眼直接检测，无需复杂仪器或技术即可直接观察水凝胶的形成和凝胶化位置。由于乳胶粒尺寸小（约122 nm）且掺杂浓度低，生物医用水凝胶的凝胶化速度几乎不受影响，且所得水凝胶表现出优异的生物相容性、抗降解性能和机械性能。深入研究表明，在水凝胶内部，氧气扩散速率和氧气浓度的显著降低使DCor的T₁激发态的kq值降至约0.02 s⁻¹，从而在生物医用系统中水凝胶形成时出现余辉。值得注意的是，在通过自由基聚合形成的聚丙烯酰胺水凝胶中，研究团队实现了空气环境条件下水凝胶中最长的磷光寿命，寿命约为23.00 s。这份研究提供了一种直观且可靠的技术，用于确认水凝胶成功凝胶化并指示水凝胶的形成位置，助力生物医用水凝胶的应用，同时为构建水体系和软物质体系中的高性能余辉材料提供了一种新策略。相关论文以“Organic Afterglow Emitters for Visual Observation of Hydrogel Formation in Biomedical Systems”为题，发表在Advanced Materials上，论文第一作者为中国科学院上海有机化学研究所博士研究生莫哲。该项工作得到了国家自然科学基金委、中国科学院、上海市科委、宁波市科技局的项目资助和上海有机所启动经费支持。
图2.有机余辉探针的制备以及相关表征
图3. 在大鼠及裸鼠中注射含有余辉探针的Polyamines/PEGBA双组分水凝胶示意图
为了进一步提升其在生物医学领域的实用性，研究团队开发了一类集成“双联注射器–微型激发光源–微型摄像头”的设备，这种类似内窥镜的设备可以直接原位观察水凝胶的形成，利用这种设备研究团队评估了水凝胶在猪结肠组织和比格犬宫腔组织中的形成以及余辉的产生。
图4.一体化“注射–激发–监测”设备的结构与功能示意图以及在猪结肠和比格犬宫腔模型中的应用
图5. Polyamines/PEGBA水凝胶的相关性能表征
通过对于不同水凝胶体系以及PEI组分的光物理研究，研究团队发现余辉产生的关键在控制水凝胶中氧气的浓度及扩散速度，当凝胶化导致水凝胶内部氧气浓度和扩散速度都降低时，水凝胶就有机会表现出长余辉。
图6. 余辉探针在各类水凝胶中的光谱表征以及余辉形成原因探究
图7. PEI对于水凝胶余辉的影响探究以及氧气的扩散速度以及浓度作为水凝胶产生余辉关键的示意图
这份工作中研究团队提出并实现了一种用于生物医用水凝胶成胶可视化的新型有机余辉探针。该研究不仅提供了简便直观的凝胶化监测手段，也为软物质和水体系中高性能余辉材料的构建开辟了新路径，并具有重要临床转化潜力。展望未来，研究团队计划将有机余辉探针进一步应用于临床相关的水凝胶体系中，例如上海瑞凝生物用于宫颈癌患者的放疗隔离的Respacio® 水凝胶，以推动其发展成为实用可靠的医疗器械。同时，研究团队还将致力于开发具有更高功能性和更广适用性的有机余辉探针，以满足更多生物医用场景的需求。
原文链接
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202418750
相关进展
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