摘要
维布妥昔单抗（BV）可改善成人和儿童晚期经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的预后。然而，BV增加了成人患者的毒性，超过一半的儿童患者需要接受巩固性放疗，且复发仍然是1个挑战。抑制PD-1在cHL中是有效的。研究者开展了一项开放标签、多中心、随机的3期临床试验，纳入了12岁及以上、初诊为III或IV期cHL的患者。患者被随机分配接受6个周期的BV或纳武利尤单抗（Nivolumab）联合阿霉素、长春花碱和达卡巴嗪（AVD）的治疗，比例为1:1。符合预定条件的患者可对残留的代谢活跃病灶进行放疗。主要目标是比较两组之间的无进展生存期。研究结果显示在III-IV期青少年和成人cHL患者中，纳武利尤单抗与AVD联合治疗比BV联合AVD治疗的疗效更好，耐受性也更佳。
研究背景
数十年来，联合化疗一直是晚期经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的标准治疗方法。全球范围内使用的化疗方案有所不同，其中阿霉素、博来霉素、长春花碱和达卡巴嗪（ABVD）以及博来霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼和泼尼松（BEACOPP）是最常用的方案。成人和儿童患者的治疗方法也有所不同，这些基础方案在全球范围内有所调整，基于PET-CT的反应适应性策略，以及在化疗结束后对55%至76%的儿童患者进行巩固性放疗。
针对CD30的抗体偶联药物维布妥昔单抗（BV）治疗晚期cHL可改善预后。与标准ABVD相比，BV与AVD（BV-AVD）联合治疗的成人患者在无进展生存期和总体生存期方面表现更优。将BV联合BrECADD可在保持类似疗效的同时减少毒性，而在儿童基础方案中加入BV可改善无事件生存率。然而，晚期cHL治疗后的复发仍是1个问题，相比既往治疗方案，使用BV需生长因子支持，BV-AVD在成人中比ABVD更具毒性，53%的儿童患者在基于BV的治疗中仍需要接受放疗。
HL的Reed-Sternberg细胞上普遍表达PD-1配体，这是由于染色体9p24.1上的PD-1配体基因发生了变异。抑制PD-1是治疗复发/难治性cHL的一种安全且有效的方法，初治cHL患者在接受PD-1抑制后也观察到较高的反应率和持久的缓解。
SWOG癌症研究网络与国家临床试验网络的儿科和成人组合作，进行了S1826随机3期临床试验，评估纳武利尤单抗联合AVD（N-AVD）与BV-AVD在新诊断的III或IV期青少年和成人cHL患者中的疗效。相关研究结果发表在N Engl J Med杂志上，现介绍如下。
研究方法
这是一项由SWOG领导的国际、开放标签、随机的3期临床试验，在美国和加拿大的256个研究中心进行。纳入了12岁及以上、初诊为III或IV期cHL的患者。患者按1:1随机分配接受N-AVD（纳武利尤单抗为成人240mg/儿童<18岁按3mg/kg计算，最高240mg，阿霉素25mg/m²体表面积、长春花碱6mg/m²、达卡巴嗪375mg/m²）或BV-AVD（BV 1.2mg/kg体重，最高100kg，AVD与上述相同）治疗，每28天为1个周期，共6个周期，每周期的第1天和第15天静脉注射。BV-AVD组必须接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预防，而N-AVD组由研究者自行决定是否使用G-CSF预防。
主要终点是无进展生存期。主要的次要终点包括不良事件发生率、总体生存期和无事件生存期。主要目标是比较随机分配至N-AVD与BV-AVD组患者的无进展生存期。
疾病评估在基线和治疗结束时（系统治疗完成后4-8周）进行。符合预定条件的患者可对残留的代谢活跃病灶进行放疗。接受放疗的患者在放疗后进行了额外的反应评估。首选影像学检查为PET-CT，但如果PET-CT有禁忌症，也可接受CT或MRI检查。
研究结果
在2019年7月19日至2022年10月5日之间招募的994例患者中，496例被随机分配至N-AVD组，498例被随机分配至BV-AVD组。在这些患者中，970例（97.6%）符合条件，组成修改后的意向治疗（ITT）队列，其中BV-AVD组有483例患者，N-AVD组有487例患者（图1）。基线特征在各组之间均衡（表1）。在N-AVD组中，37例（7.6%）患者早期停药，而在BV-AVD组中为58例（12.0%）患者。不良事件是两组中最常见的停药原因。46例（9.4%）患者停止使用纳武利尤单抗，而107例（22.2%）患者停止使用BV。129例（26.7%）患者的BV剂量被减少；纳武利尤单抗不允许减少剂量。273例（28.1%）患者使用了右雷佐生保护心肌，两个组使用频率相似，且主要在青少年患者中使用（188/236，79.7%为<18岁）。在N-AVD组中，274例（56.3%）患者使用了G-CSF，而在BV-AVD组中为467例（96.7%）患者。7例（0.7%）患者接受放疗，包括3例（0.6%）在N-AVD组和4例（0.8%）在BV-AVD组。
图1 研究流程
表1 纳入研究患者的基线特征
在疗效方面，在预定的第二次中期分析时，N-AVD显著提高了无进展生存期，相较于BV-AVD（p<0.001）。在主要分析时间点的中位随访期为12.1个月，N-AVD组有30个无进展生存事件，而BV-AVD组有58个无进展生存事件。N-AVD的1年无进展生存率为94%，而BV-AVD为86%。
由于主要分析时随访时间较短，研究者在延长一年随访后重复进行了分析，以评估无进展生存期效益的持久性。在中位随访2.1年时，N-AVD组的2年无进展生存率为92%，而BV-AVD组为83%（图2A）。在预先设定的患者亚组中（包括年龄、病期和IPS评分），结果普遍一致（图3）。N-AVD组的2年事件无生存率为90%，而BV-AVD组为81%。
总体上，N-AVD组中有7例患者（其中3例在治疗期间）和BV-AVD组中有14例患者（其中8例在治疗期间）死亡。在2.1年的随访期内，N-AVD组的2年总体生存率为99%，而BV-AVD组为98%（图2B）。感染/败血症是最常见的死亡原因；仅有3例患者因霍奇金淋巴瘤死亡。
图2 修改后ITT队列的PFS（A）和OS（B）
图3 修改后ITT队列的亚组分析PFS
在安全性方面，各组最常见的不良事件见表2，除了中性粒细胞减少症和关节痛外，几乎所有的不良事件在BV-AVD组中发生的频率更高。除了中性粒细胞减少症，高等级不良事件在BV-AVD组中更为常见。N-AVD组中272例（56%）患者发生中性粒细胞减少症，而在BV-AVD组中有160例（34%），N-AVD组有232例（48%）患者发生3级及以上的中性粒细胞减少症，而BV-AVD组有126例（26%）。发热性中性粒细胞减少症、败血症和感染/寄生虫感染率在各组之间相似，但在年长患者中发生更为频繁，尤其是在接受BV-AVD治疗的患者中（12–17岁：18%，18–60岁：20%，>60岁：33%）。
N-AVD组中有139例（29%）患者发生外周感觉神经病变，而在BV-AVD组中有266例（56%）（3级及以上：N-AVD2.9%；BV-AVD 32%）。肺炎、胃炎、皮疹和结肠炎的发生率在各组之间相似。N-AVD组中有160例（33%）患者发生丙氨酸氨基转移酶水平异常，在BV-AVD治疗的患者中为201例（42%）。甲状腺功能减退（7%）和甲状腺功能亢进（3%）在N-AVD治疗后发生得更为频繁，而在BV-AVD治疗后，甲状腺功能减退为0.01%，甲状腺功能亢进为0%。
表2 两组不良事件汇总
研究结论
S1826研究表明，N-AVD显著提高了青少年和成人晚期cHL患者的无进展生存期，与BV-AVD相比，无事件生存期也更长。N-AVD的耐受性优于BV-AVD——早期停药的患者较少，治疗过程中死亡的病例较少，且免疫相关毒性发生率较低。极少数患者（<1%）接受了治疗结束时的放疗，相较于现有方案，青少年患者放疗的使用率显著降低。值得注意的是，S1826是1个具有代表性和包容性的临床试验，约1/4的参与者年龄低于18岁，10%的参与者年龄超过60岁，1/4的患者来自较少代表的群体，1/3的患者具有中度/高度IPS评分。
S1826研究分析存在局限性，包括随访时间较短。二次分析和亚组分析使用了预设的分层因素，但这些分析的统计学效能不足。然而，结果在各个亚组之间仍保持一致。
总之，S1826研究表明，N-AVD相较于BV-AVD在晚期cHL患者中获得了更长的无进展生存期。基于N-AVD在无进展生存期方面的临床意义改善、出色的耐受性、能够避免潜在的有毒巩固放疗以及降低药物获取和支持治疗的费用，N-AVD应该成为III-IV期cHL青少年和成人患者的首选治疗方案。
参考文献：
Nivolumab+AVD in Advanced-Stage Classic Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2024 Oct 17;391(15):1379-1389. doi: 10.1056/NEJMoa2405888.
编译及审校组成员
审核及组稿
许壁榆
东莞市人民医院 主治医师
编 译
郭淑芬
东莞市人民医院 主治医师
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