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血流导向装置（Flow diverter, FD）广泛应用于治疗颅内动脉瘤，尤其是是大型或巨大型动脉瘤，已在多项临床研究中证明是安全有效的。尽管目前临床中采取了各种策略来预防血栓事件 (Thromboembolic events, TEs)，包括阿司匹林或氯吡格雷的抗血小板、术中应用肝素抗凝等，但TEs仍然是主要的围手术期并发症。因此，探索合适的围手术期抗聚治疗策略，降低FD治疗相关TEs的发生率是非常必要的。替罗非班是一种GB IIb/IIIa抑制剂，由于作用起效快，在完全输注后(4小时内)迅速逆转血小板功能，已被广泛用于急性冠状动脉综合征和冠状动脉介入治疗。先前的研究表明，在传统的支架辅助颅内动脉瘤栓塞术中预防性使用替罗非班方案是安全和有效的，但在FD治疗动脉瘤中应用的安全性和有效性尚待进一步研究证实。
关于FD治疗颅内动脉瘤期间常规预防性应用替罗非班的研究有限。为进一步评价预防性静脉应用替罗非班联合常规口服双重抗血小板药物（Dual antiplatelet therapy, DAT）作为预防TEs的安全性和有效性，河南省人民医院李立教授进行临床回顾性分析，研究结果发表在神经介入顶级期刊《Journal of Neurointerventional Surgery》
研究背景
FD广泛应用于颅内动脉瘤的治疗，然而，TEs仍然是围手术期的主要并发症。本研究为评价替罗非班联合常规双重抗血小板治疗作为一种新的抗血小板方案在FD治疗的颅内动脉瘤中预防性应用的安全性和有效性。
临床资料
研究连续性纳入自2015年2月到2020年8月的331名患者，累计424个颅内未破裂动脉瘤，均接受FD治疗，其中男性104例(31.4%)，女性227例(68.6%)，年龄17~79岁，平均55.4±10.5岁。替罗非班组229例(69.2%)，非替罗非班组102例(30.8%)。
抗血小板方案
所有患者至少在手术前3-5天接受每日DAT（75 mg氯吡格雷和100 mg阿司匹林)。术前检测AA抑制率、ADP抑制率和MA-ADP，用血栓弹力图(TEG)评价血小板功能。DAT最佳效应定义为AA抑制>50%，ADP抑制>30%，MA-ADP范围31-47mm。
替罗非班用于血栓形成的高风险患者，如抗血小板药物反应低下或无反应、手术时间延长、FD扩张不当、严重动脉粥样硬化等，由经验丰富的术者决定是否应用替罗非班。在FD释放期间或释放之后立即静脉推注替罗非班(剂量按照5µg/kg)，持续3分钟，维持剂量为0.05µg/kg/min，持续至少24-48小时。术后常规DAT维持至少6个月后改为单抗终生服药(通常是100mg阿司匹林)。在停用替罗非班至少24小时后，复查TEG以确认其对血小板聚集的抑制作用。如果血小板抑制没有达到预期的范围，将氯吡格雷改为替格瑞洛90mg，每天两次。
血栓事件与出血事件定义
- 血栓事件（TEs）的定义为：支架内充盈缺损，DSA显示颅内近端或远端动脉部分或完全闭塞，术后MRI/CT显示围手术期血栓栓塞症状(排除血管痉挛)伴或不伴脑梗死。
- 任何符合以下标准之一的事件被定义为出血事件（HEs)：术中DSA造影剂渗出；术后头颅CT/MRI示新发颅内出血；严重的消化道出血。
栓塞经过
手术在全身麻醉和全身肝素化(50~70U/kg)下进行。行三维造影重建选择工作角度，测量载瘤动脉和动脉瘤，确定FD大小，决定是否需要弹簧圈栓塞。是否应用弹簧圈是由术者在指定情况下决定是否使用的，如巨大动脉瘤、形状不规则的动脉瘤或根据头痛病史有即将破裂风险的动脉瘤。术中采用Pipeline™或Tubridge治疗。使用Marksman微导管或T-Track微导管)进行释放。采用多角度不减影DSA和DynaCT评价FD贴壁情况。如FD贴壁不良，行球囊血管成形术。于术后即刻、第一天和出院前一天常规进行头部CT扫描，以排除蛛网膜下腔或实质内出血。
研究结果
- 共纳入331例患者，其中229例（69.2%）接受替罗非班治疗（即替罗非班组），102例（30.8%）仅接受DAT治疗（即非替罗非班组）。
- 围手术期TEs发生12例（3.6%），其中非替罗非班组8例（7.8%），替罗非班组4例（1.7%）。
- 在多因素分析中，接受替罗非班治疗的患者与仅接受DAT治疗的患者相比，TEs显著降低（P=0.004）。球囊血管成形和较长的手术时间（>137min）也是TEs的危险因素。
- 未观察到与替罗非班治疗相关的HEs发生率增加。
表1：本研究两组患者基本资料
表2：围手术期TEs相关因素分析
经典病例1
替罗非班组：患者术前 DSA显示左侧床突上段动脉瘤。
在FD完全释放前填塞弹簧圈。
术后即刻DSA显示栓塞结果。
患者在手术后4小时出现意识障碍，急诊DSA显示载瘤动脉闭塞。
急诊行机械取栓。
手术后血流恢复。
病例详解2
替罗非班组，患者术前DSA示右侧床突上段动脉瘤。
栓塞后造影。
术后3天出现严重头痛，急诊头部CT显示右侧颞叶实质内出血。
去骨瓣减压术和血肿清除术后头颅CT。
结论
FD治疗颅内未破裂动脉瘤中，对于血栓形成风险较高的患者，预防性应用替罗非班联合常规口服DAT预防TEs是安全有效的，且不会增加出血风险。应注意的是，术中采用球囊血管成形和手术时间长与TEs的高风险相关。
点评
大量的临床试验已经证实了血流导向装置治疗颅内动脉瘤的有效性。然而其围手术期并发症仍不容忽视，而其中大多数是缺血性并发症。缺血性并发症的发生多与抗血小板药物应用不足、支架贴壁不良、支架覆盖分支/穿支、局部血管斑块、较长的支架的应用等。基于既往颅内支架中替罗非班的应用经验，那么替罗非班联合双抗血小板药物可否降低FD围手术期缺血性并发症的发生率呢？我们总结了我们单中心的结果，结果提示，替罗非班联合DAT能显著性降低缺血性并发症的发生率，且不增加出血发生。
关于FD治疗中急性期缺血性事件的发生，分析其可能的机制，推测其主要与支架内或支架与血管壁之间过快的血栓形成相关。而替罗非班的应用则改善了该时期的抗血小板效果，特别是有潜在氯吡格雷抵抗的病例。
本研究中使用的方案是术中团注及术后持续给药，均为小剂量给药，团注可经动脉或静脉途径。至于这是不是最优方案还需要更多的比较和探索。
期待未来更多的研究能够进一步准确判断抗血小板药物的效果及其与缺血性并发症的关系，以期为患者的个体化抗血小板治疗方案提供理论指导。
专家介绍
李立
河南省人民医院
医学博士，副主任医师，专业为脑血管病的临床和科研，目前专注于颅内动脉瘤的血管内治疗。任中国医师协会神经介入专业委员会青年委员，中国卒中学会神经介入委员会青年委员，中国研究型医院协会脑血管病专业委员会青年委员，河南省医师协会神经介入专业委员会委员兼秘书，河南省医师协会神经介入专业青年委员会副主任委员，河南省医学科普学会神经外科及脑血管病专业委员会常务委员，河南省介入技术专家管理委员会秘书，郑州市医学会介入分会委员，“中国颅内动脉瘤计划”特聘讲师。出版专著2部，发表SCI及中华核心杂志论文20余篇。主持河南省科技攻关项目课题1项，参与十三五国家重点研发计划1项，获得河南省科技进步奖二等奖1项，河南省科技进步奖三等奖2项。
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