美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国当地时间6月2～6日在芝加哥举行。作为全球肿瘤领域最具权威的学术盛会，ASCO大会期间公布了当前国际上最前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术。由江苏省肿瘤医院史美祺教授发起的一项“替雷利珠单抗联合新型抗肿瘤药物紫杉醇纳米聚合物胶束和卡铂一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌研究”入选本次大会，以壁报形式在会议期间展示，现邀请第一作者与读者进行分享。
图. 2023ASCO摘要编号#9036
研究背景
免疫联合化疗目前已经成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准一线治疗，基于免疫治疗的特殊机制，联合不同的化疗药物对治疗的疗效存在差异。紫杉醇类药物是肺癌治疗中的常用药物，同时也是联合免疫治疗的优选化疗药物。近年来，围绕紫杉醇的优化剂型不断涌现，新型紫杉醇纳米聚合物胶束（Pm-Pac）是第三代紫杉醇剂型，一项在24家中心开展的III期临床研究 [1] 证实，相比普通溶剂型紫杉醇，Pm-Pac的疗效和安全性均得到提升和改善。替雷利珠单抗是临床广泛应用的PD-1抑制剂，获批用于NSCLC的一线，二线/三线的治疗，尤其是肺鳞癌的治疗疗效突出，显著提高患者的无进展生存期。既往未有Pm-Pac联合免疫治疗的报道。
基于此，本研究首次对紫杉醇纳米聚合物胶束联合免疫治疗进行真实世界的前瞻性探索[2 ] ，以期为新的联合方案提供证据支持。
研究方法
本研究主要纳入不适合手术，ECOG PS评分为0-2分的IIIB/IV期鳞状非小细胞肺癌的初治患者。筛选合格的患者，初始治疗阶段每周期的第1天接受200 mg 替雷利珠单抗联合Pm-Pac（230 mg/m 2 ）及卡铂 AUC 5，每3周为一个治疗周期，治疗4-6周期；随后，肿瘤评估达到CR、PR或SD的患者，维持治疗阶段给予替雷利珠单抗200 mg ± Pm-Pac（在前期治疗有效，耐受性良好且有意愿继续接受化疗的情况下，患者维持期允许接受≤230 mg/m 2 的Pm-Pac），每3周一次，直至疾病进展或不可耐受的毒性。主要研究终点为客观缓解率（ORR）和安全性，次要研究终点为疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），研究设计见图1。
图1 研究设计
研究结果
（1）患者基线特征：2021年11月至2022年12月期间，本研究共入组45例合格的患者，中位随访时间6.6个月。患者中位年龄68岁（范围41岁-84岁），93.0%为男性患者，87.0%患者吸烟或有既往吸烟史；3例合并脑转移患者，45例患者中有31例基线时进行了PD-L1表达检测；22例（48.9%）患者因为有稳定的疗效而接受了进一步的局部治疗，其中包括18例患者接受局部放疗及4例手术治疗（表1）。
表1 患者基线和临床特征（N=45）
（2）临床疗效：45例患者经过治疗后，2例达到疾病完全缓解（CR），36例达到疾病部分缓解（PR），7例达到疾病稳定（SD），总体ORR 84.4%，DCR 100%（表2）。PFS和OS数据目前尚未成熟。6个月PFS率为94.8%（95%CI: 89.8%，97.6%）（图2），截至2023年2月最后一次访视，接受一线治疗的患者中有41例（91.1%）患者仍然存活。
表2 不同组别对替雷利珠单抗联合化疗治疗方案应答率（N=45）
图2 无进展生存期（PFS）
（3）安全性分析：研究开展过程中最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为脱发(91.1%)，白细胞减少（80.0%）、周围神经感觉麻木（55.6%）和肢体疼痛（24.4%）。3级及以上的AE为化疗相关的中性粒细胞减少(33.3%)。未发生4-5级AEs和新的安全性信号（表3）。
表3 总体AEs及≥3级AEs发生率（N=45）
研究结论
本研究首次报道了新型化疗药物—紫杉醇纳米聚合物胶束联合替雷利珠单抗一线治疗晚期鳞状NSCLC，显著改善ORR，患者安全性和耐受性良好。这一结果支持未来在晚期肺癌患者对该联合方案的进一步探索研究。
研究者寄语
在过去的十几年里，含铂双药化疗是晚期肺癌治疗的重要基石，化疗除了对肿瘤细胞具有直接杀伤作用，同时可以增加肿瘤细胞的免疫原性，抑制负性免疫信号，改变肿瘤免疫微环境，发挥免疫增强作用，在免疫治疗登上历史舞台的今天，化疗同样不可或缺。
众所周知，紫杉醇是一个广谱抗肿瘤药物，在包括肺癌在内的多个实体瘤中均有适应证，并且疗效显著。我们所熟知的KEYNOTE 407、IMpower131、IMpower150、RATIONALE 307多项研究 [3-6] 中均使用了（白蛋白）紫杉醇联合免疫治疗，并且取得了阳性结果。RATIONALE307中，白蛋白结合型紫杉醇联合替雷利珠方案的疗效更是达到了较传统化疗的一个新高度。
新型紫杉醇纳米聚合物胶束（Pm-Pac）是第三代紫杉醇剂型，I期临床研究结果显示，其在多线治疗后、无标准治疗方案的晚期NSCLC中有效率可以达到35%，其中既往用过（白蛋白）紫杉醇产生耐药的患者（6例PR中有3例)也可以获益，PFS可以达到5.5个月，可以与晚期NSCLC接受第3代含铂双药化疗方案的效果相媲美 [7] ；III期多中心临床研究则验证了其在晚期肺癌一线治疗的疗效（试验组和对照组的ORR分别为50.3%和26.4%，PFS分别为6.4个月 vs 5.3个月）和安全性 [1] ，这一几乎翻倍的有效率提高是化疗史上里程碑式的重大突破。是一线治疗晚期NSCLC临床 III期研究的紫杉醇制剂和其他化疗药公开数据可知的最高客观缓解率。同时亚组分析结果提示，Pm-Pac在鳞癌中的有效率更高（66%），获益更明显，这为本研究的开展提供了充分的依据。
本研究首次报道了Pm-Pac联合替雷利珠单抗及卡铂一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的疗效和安全性，ORR达到 84.4%，DCR 100%，无论患者年龄是否超过65岁，无论IIIB或IV期患者，ORR一致获益，尽管PFS和OS数据尚未成熟，但6个月的PFS率 94.8%已经显示出患者长期生存的获益趋势。患者的总体安全性和耐受性良好。未来，我们将持续关注患者的长期随访结果及这一联合方案的更大样本量的进一步研究，同时更期望肺癌领域药物的不断发展和优化，能够为肺癌治疗带来新的活力，造福患者。
作者简介
史美祺
江苏省肿瘤医院
主任医师，教授，硕士生导师
江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业
专业特长：晚期肿瘤治疗，擅长肺癌的内科治疗，参与过近80项国际国内多中心肺癌临床新药研究试验，发表论文100余篇，以第一作者发表的SCI论文影响因子最高分32.976分。获省卫生厅新技术引进二等奖二项。
现担任：
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞和小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员
江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺癌学组成员
江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员
南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员
东西部肺癌协作组织（E-WEST LC）科学委员
国际肺癌协会会员，ASCO会员
参考文献
[1]Shi M, et al. Ann Oncol. 2021 Jan; 32(1): 85-96.
[2]Shi M, et al. 2023ASCO poster #24.
[3]Paz-Ares L, et al. J Thorac Oncol. 2020 Oct;15(10):1657-1669.
[4]Jotte R, et al. J Thorac Oncol. 2020 Aug;15(8):1351-1360.
[5]Socinski MA, et al. J Thorac Oncol. 2021 Nov;16(11):1909-1924.
[6]Wang J, et al. JAMA Oncol. 2021 May 1;7(5):709-717.
[7]Shi M, et al. Invest New Drugs. 2018; 36: 269-277
