肝内多发肝细胞癌（HCC）在临床中较为常见。对于肝内多发HCC患者，术前可能已经存在未被发现的微小转移灶而导致手术切除不彻底，术后复发率高，远期生存不理想1。局部联合靶免方案有望成为肝内多发HCC的有效治疗方式。本期分享的这则肝内多发HCC病例，使用TACE联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”方案），肿瘤明显退缩，并且获得了手术后病理完全缓解（pCR）。本期病例由海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院）程玉强医师提供，并邀请海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院）程树群教授进行点评。
病例简介
患者
男，46岁
主诉
-
因“体检发现肝占位2周余”于2022年2月9日就诊。
-
2022年1月24日，体检查B超提示肝实质弥漫性改变，肝左叶见4.3*3.1cm低回声结节，肝右叶见3.6*3.3cm低回声结节，进一步复查腹部MR提示肝左外叶、右前叶占位性病变，考虑肝脏肿瘤。
基线检查
体格检查
肝功能分级：Child-pugh评级A级，体能状态评分：ECOG PS评分0。
实验室检查
项目
2022年2月10日检查结果
参考范围
Liver function test, LFTs
STB ( umol/L)
15.5
3.42-20.52
CB ( umol/L)
5.8
0-6.84
UCB ( umol/L)
9.7
0-13.68
BA ( umol/L)
1.8
0-12
STP ( g/L)
64.1
65-85
Albumin ( g/L)
41.5
40-55
Globulin ( g/L)
22.6
20-40
Prealbumin
262
170-420
ALT ( U/L)
26
9-50
AST ( U/L)
29
15-40
Tumor marker
AFP(ug/L)
1.4
0-20
CEA(ug/L)
1.1
0-10
CA199 U/ml)
14.5
0-39
DCP(mAu/ml)
504
0-40
Virus markers
HBsAg
Positive
Negative
HCVAb
Negative
Negative
影像学检查
2022年2月11日，MR检查：肝右叶肿瘤（最大径4.3X2.6cm）、肝左叶肿瘤（最大径3.5X3cm）。
图1 2022年2月11日影像学检查（肝右叶肿瘤与肝左叶肿瘤）
临床诊断
肝内多发肝细胞癌：粗梁型，III级
分期：BCLC B期，CNLC IIa期
慢性乙型病毒性肝炎
治疗方案
结合患者情况（肝多发HCC）制定适合的治疗方案：TACE联合“T+A”方案。
-
TACE（按需）：造影见肝内多发结节状肿瘤染色和肿瘤血管，超选至肝左右动脉注入碘油8ml，吡柔比星30mg，明胶海绵少许，微球少许。
-
“T+A”方案：阿替利珠单抗1200mg+贝伐珠单抗15mg/Kg，q3w。
治疗经过
2022年2月16日
行TACE治疗。
2022年2月21日
第一次接受 “T+A”方案。
2022年6月10日
复查MR，肝右叶肿瘤（最大径3.2X2.1cm）、肝左叶肿瘤（最大径2.1X2.0cm），见图2。
2022年6月16日
第二次接受 “T+A”方案（0221至0616因疫情暂停使用）。
2022年7月6日
第三次接受 “T+A”方案。
2022年8月1日
第四次接受 “T+A”方案。
2022年8月22日
第五次接受 “T+A”方案。
2022年8月22日
复查MR，肝右叶肿瘤（最大径3.0X2.0cm）、肝左叶肿瘤（最大径2.1X2.6cm），见图2。
介入联合系统治疗后的相关指标
及影像学变化
肝功能及肿瘤标志物指标的变化
项目
检查结果
参考范围
2022年2月10日
2022年6月10日
2022年11月4日
Liver function test, LFTs
STB ( umol/L)
15.5
11
13.3
3.42-20.52
CB ( umol/L)
5.8
3.9
5.1
0-6.84
UCB ( umol/L)
9.7
7.1
8.2
0-13.68
BA ( umol/L)
1.8
4.7
4.7
0-12
STP ( g/L)
64.1
67.4
66.5
65-85
Albumin ( g/L)
41.5
43.4
41.7
40-55
Globulin ( g/L)
22.6
24
24.8
20-40
Prealbumin
262
247
188
170-420
ALT ( U/L)
26
18
12
9-50
AST ( U/L)
29
19
18
15-40
Tumor marker
AFP(ug/L)
1.4
1.2
1.3
0-20
CEA(ug/L)
1.1
1.0
1.2
0-10
CA199 U/ml)
14.5
10.6
13.8
0-39
DCP(mAu/ml)
504
24
30
0-40
Virus markers
HBsAg
Positive
Positive
Positive
Negative
HCVAb
Negative
Negative
Negative
Negative
影像学变化
图2 治疗期间MR检查（肝右叶肿瘤与肝左叶肿瘤）
转化治疗
-
2022年11月8日，行腹腔镜左半肝切除+右肝肿瘤切除+胆囊切除，术后病例提示肿瘤pCR，术后随访未见明显不适及肿瘤复发。
-
目前治疗情况：规律抗病毒治疗，定期复查，一般状况良好，未见明显复发转移。
病例总结
该患者2022年1月24日被确诊为肝内多发肝细胞癌（BCLC B期，CNLC IIa期）, 结合患者情况，决定采用TACE联合“T+A”方案。患者于2022年2月16日接受1次TACE治疗，并分别于2022年2月21日、2022年6月16日、2022年7月6日、2022年8月1日、2022年8月22日接受5次“T+A”方案（2022年2月21日至6月16日因疫情感染新冠及居住地封闭管理暂停使用“T+A”方案）。患者治疗期间一般状况良好，异常凝血酶原（DCP）降低明显，肝右叶肿瘤最大径由4.3X2.6cm缩小为3.0X2.0cm；肝左叶肿瘤最大径由3.5X3cm缩小为2.1X2.6cm。整个治疗期未见明显不适反应，同时肝功能保护良好。2022年6月10日评估患者PR，2022年11月4日再次评估，获得根治性治疗机会，2022年11月8日行腹腔镜左半肝切除+右肝肿瘤切除+胆囊切除，术后病理提示肿瘤pCR（术后持续抗病毒治疗，且术后随访未见明显不适及肿瘤复发）。患者目前规律抗病毒治疗，定期复查，一般状况良好，未见明显复发转移。
病例点评
肝切除手术是肝内多发HCC较为有效的治疗手段，但由于术后高复发率，长期疗效并不理想1。局部治疗联合系统治疗能够获得更高的肝内病灶控制、缩瘤率和更高的pCR、MPR率，因此转化切除率也会更高2。
近年来，靶免联合治疗在肝癌领域取得良好效果，TACE联合靶免治疗逐渐被业内所接受。有研究显示，与TACE单一疗法相比，TACE联合PD-(L)1抑制剂及靶向治疗可显著改善中晚期HCC患者的PFS、OS和ORR，且耐受性良好3。在靶向治疗方案的选择上，《基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）》以及《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》均推荐了“T+A”方案。在IMbrave150研究中，接受“T+A”方案的患者ORR达到30%，中位总生存时间（mOS）为19.2个月，中国亚群患者的mOS更是长达24.0个月，并且在治疗期间能够维持良好的肝功能，其对HCC具有成功转化的潜力4,5。基于此，给予患者TACE联合“T+A”方案进行治疗。治疗期间，患者一般状况良好，DCP降低明显，肝右叶肿瘤及肝左叶肿瘤均明显缩小。整个治疗期未见明显不适反应，同时肝功能保护良好。经评估为PR，获得根治性治疗机会，病种术后病理获得pCR。
值得注意的是，我国慢性乙型肝炎患者人数众多，HBV相关HCC发生率高达84%。抗病毒治疗是HBV/HCV相关HCC发生后有效的基础治疗措施之一，可减轻肝炎病毒对肝脏的损害，减轻甚至逆转肝纤维化或肝硬化，延缓肿瘤病情进展，减少HCC复发，保护肝功能，保障其他综合治疗效果，提高总生存率。因此，HBV/HCV相关HCC患者的抗病毒治疗也至关重要6。该例患者规律抗病毒治疗，定期复查，一般状况良好。
总而言之，局部联合靶免是肝内多发HCC的有效治疗方式，TACE联合“T+A”方案是可选的治疗方案，能实现肿瘤pCR。随着相关研究的进展，局部联合靶免有望成为肝内多发HCC治疗的新趋势，同时有望减少TACE使用频次。
点评专家
程树群 教授
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主任医师、教授、博士生导师
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海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院 ）
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肝外六科（一、二病区） 主任
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中国医师协会肝癌专业委员会 主任委员
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教育部长江学者特聘教授、国家杰出青年基金、国务院特殊津贴获得者，
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国家百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”，上海市医学领军人才
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从事肝癌外科30年，发表 J Clin Oncol、Gastroenterol、Nat Com、Hepatol、J Hepatol、Cancer Cell等国内外论文100多篇
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出版专著《肝癌门静脉癌栓治疗》
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获上海市科技进步奖一等奖1项
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上海市科技进步奖二等奖1项
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首届国家科技进步奖创新团队奖1项
病例提供者
程玉强
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副主任医师、医学博士
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海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院） 肝外六科
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临床一线工作10余年，主要从事肝癌复发、转移和门静脉癌栓的临床诊治和转化研究，先后发表SCI论文10余篇。
参考文献（向上滑动查看）：
1.谢之豪，等.中国实用外科杂志,2020,40(4):444-450.
2.孙惠川. 中国实用外科杂志,2023,43(3):272-275.
3.Teng GJ,et al. Signal Transduct Target Ther. 2023 Feb 8;8(1):58.
4.Llovet JM, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Mar;19(3):151-172.
5.Finn RS. et al. 20201 ASCO GI. #G121
6.中华医学会肝病学分会肝癌学组.临床肝胆病杂志, 2021,37(10): 2292-2302.
撰写：Robert
审校：Robert
排版：Faline
执行：Uni
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