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《Cyteir Therapeutics, Inc》
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一、 基本面分析
1.1 公司简介
1.2 公司团队
二、生物学背景
2.1 DNA损伤修复简介
2.2 DNA损伤修复与癌症治疗
三、技术平台
3.1 技术平台概况
3.2 技术平台优势
四、公司管线
4.1 CYT-0851
4.2 CYT-853：下一代HR抑制剂
4.3 竞争情况
五、融资与合作情况
六、财务状况
七、小结
一、基本面分析
1.1公司简介
Cyteir Therapeutics, Inc. 是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发和商业化下一代精准肿瘤药物，通过合成致死性的治疗策略抑制DNA损伤修复并导致癌细胞死亡。合成致死性代表了一种经过临床验证的药物开发方法，当两种情况中的任何一种存在缺陷时，合成致死性就会出现，这两种情况在细胞中都是可以单独耐受的，但在一起是致命的。
该公司主要管线两个：CYT-0851和CYT-1853，它们利用了一种新的功能增益综合致死关系，即胞苷脱氨酶（CDs）DNA损伤基因家族的过度表达与同源重组（HR）功能抑制之间的合成致死关系，从而靶向于某些癌症的生存至关重要的DNA修复途径。CYT-0851是一种新型口服小分子RAD51介导的HR抑制剂，目前正在临床实验中，CYT-1853仍在临床前研究中
公司现有基于上鼻腔给药的不同管线，其中，TRUDHESA已被FDA批准用于成年人偏头痛的治疗过程,另外，该公司尚有用于治疗帕金森病的管线INP107正在二期临床中，用于治疗自闭症导致的攻击行为的管线INP105现已完成一期临床
2021年5月28日，Cyteir Therapeutics, Inc.已提交1亿美元初步招股书，股票代码CYT。
1.2公司团队
Markus Renschler博士于 2018 年 1 月加入 Cyteir，担任总裁兼首席执行官。他是一名医学肿瘤学家，在从基础实验室研究到药物批准的癌症研究方面拥有 25 年的经验。他在制药行业从事临床研发、项目领导、业务开发和医疗事务 20 多年，在乳腺癌、非小细胞肺癌和胰腺癌方面成功进行了全球注册。Renschler 博士在过去的 9 年里一直在新基 (Celgene) 担任高级副总裁兼血液学和肿瘤学医学事务全球负责人。在该职位上，他负责整个产品组合的上市后医疗策略和全球所有非注册临床研究。作为临床研发副总裁，博士。Renschler 领导了肺癌和胰腺癌以及黑色素瘤的全球临床试验项目。在加入 Celgene 之前，Renschler 博士在 Pharmion 和 Pharmacyclics 担任行业领导职务 12 年，建立开发团队，进行从 IND 到 NDA 的研究，负责眼科、心脏病学、血液学和肿瘤学适应症的药物临床开发。Renschler 博士是斯坦福大学 Ronald Levy 博士的博士后研究员，致力于非霍奇金淋巴瘤的患者特异性疫苗和抗体治疗。他是一名董事会认证的医学肿瘤学家，拥有斯坦福大学的医学博士学位和普林斯顿大学的学士学位。Renschler 博士在 2015 年之前一直担任斯坦福大学医学（肿瘤学）兼职临床副教授。
Barbara Wan 博士，PMP 于 2020 年 1 月加入 Cyteir，担任研发项目领导副总裁。Barbara 在生物技术行业拥有 30 多年的经验。最近，Barbara 担任 Casebia Therapeutics 的项目和投资组合管理副总裁，领导一个项目管理团队，除了 CRISPR/Cas9 平台技术开发外，还负责眼科、血液学和自身免疫疾病的基因编辑项目。在加入 Casebia 之前，Barbara 在 Genzyme/Sanofi 工作了超过 25 年，在过渡到项目管理之前，她在那里进行了新糖蛋白、磷脂和生物材料的发现研究。作为项目负责人/项目经理，她将基于生物材料的医疗设备从概念概念到开发转化为商业化，并领导了骨关节炎小分子抑制剂的开发团队以及庞贝病的第二代酶替代疗法。Barbara 拥有布兰迪斯大学的有机化学博士学位，并且是经过认证的项目管理专家。
Jean-Marc Lapierre担任化学副总裁，在加入 Cyteir Therapeutics 之前，他在 ArQule 工作了 16 年，领导肿瘤学领域的多个项目。在搬到东海岸之前，Lapierre 博士在加利福尼亚州帕洛阿尔托的 Roche Bioscience（Hoffmann LaRoche 的子公司）工作了 8 年，在炎症和呼吸系统疾病领域工作了 8 年。他曾参与针对 GPCR、激酶、RAR 和离子通道的项目。在他的整个职业生涯中，作为项目团队负责人、化学团队负责人或药物化学家，他为几种进入临床试验的候选药物的发现和开发做出了贡献（Palovarotene、Miransertib、Derazantinib、ARQ 751、ARQ 531、ARQ 736）。Lapierre 博士在蒙特利尔大学获得有机化学博士。然后他搬到苏黎世的 Eidgenossische Technische Hochschule，在那里他与 Pr 进行了博士后培训。在加入加利福尼亚的 Syntex 之前，Dieter Seebach 从事手性树枝状聚合物的研究。
Andrew Gengos 于 2020 年 2 月加入 Cyteir，担任首席商务官。Andrew 具有超过 25 年在新兴和成熟生物制药公司的战略、运营和财务方面的经验。在加入 Cyteir 之前，Andrew 曾担任 AOBiome 的 CFO 和 CBO，AOBiome 是一家私营阶段的微生物组治疗公司。Andrew 曾在多家新兴生物技术公司担任过一系列高级业务职位，包括 Synlogic 的首席运营官、ImmunoCellular Therapeutics 的首席执行官、Neuraltus Pharmaceuticals 的首席执行官以及 Dynavax Technologies 的首席财务官和 CBO。七年多来，安德鲁担任安进战略和企业发展副总裁，管理所有业务发展活动并完成了数十亿美元的并购、许可、和企业风险投资交易。他还领导了战略项目的执行并支持公司的长期规划过程。在加入安进之前，安德鲁是 Chiron Corporation（现为诺华）的战略和企业发展副总裁和麦肯锡公司的高级参与经理，专注于他们的医疗保健实践。Andrew 拥有加州大学洛杉矶分校安德森管理学院的 MBA 学位和麻省理工学院的化学工程学士学位。公司专注于他们的医疗保健实践。Andrew 拥有加州大学洛杉矶分校安德森管理学院的 MBA 学位和麻省理工学院的化学工程学士学位。公司专注于他们的医疗保健实践。Andrew 拥有加州大学洛杉矶分校安德森管理学院的 MBA 学位和麻省理工学院的化学工程学士学位。
Susan Doleman 于 2019 年 8 月加入 Cyteir，担任临床运营副总裁。她在生物制药行业拥有超过 25 年的研发经验，并拥有成功领导从 IND 到注册的临床研究运营的良好记录。在加入 Cyteir 之前，Susan 是 Replimune 临床开发运营副总裁，在此之前，她在 Epizyme 担任临床运营高级总监，在那里她为主要适应症的 tazemetostat 计划提供领导和监督。作为 Amgen 的一部分（通过收购 BioVex），她领导了负责在美国和欧洲、中东和非洲获得 talimogene laherparepvec 许可的临床团队。她负责监督多个 1 期和 2 期试验以及注册试验的进行。Susan 的职业生涯始于波士顿儿童医院的科学家，在那里她在骨生物学实验室进行基础研究，探索潜在疗法的骨形成机制。过渡到生物制药后，她曾在 Cytomed、Immulogic、Genzyme、TolerRx、Critical Therapeutics 和其他生物制药公司等公司担任研发、监管事务和临床运营职务。Susan 在史密斯学院获得生物化学学士学位。和其他生物制药公司。Susan 在史密斯学院获得生物化学学士学位。和其他生物制药公司。Susan 在史密斯学院获得生物化学学士学位。
O’Shea 博士于 2018 年加入 Cyteir担任临床药理学和临床前开发高级副总裁，在制药行业拥有超过 25 年的研发经验，在成功推动包括肿瘤学在内的不同治疗领域的临床前研究和开发方面有着良好的业绩。在加入 Cyteir 之前，O’Shea 博士是赛诺菲的美国药物代谢和药代动力学 (DMPK) 负责人，以及 Genzyme 的 DMPK 和药剂学副总裁。在这些职位上，他为包括 Mozobil、Kynamro 和 Cerdelga 在内的多种药物的成功全球注册做出了贡献。O’Shea 博士还为众多研究性新药应用做出了贡献，并且是目前处于临床开发阶段的 venglustat 的共同发明人，用于治疗由溶酶体功能障碍引起的多种适应症。O’Shea 博士在 Searle 开始了他的制药职业生涯，在那里他通过与 Pharmacia 的合并以及随后被辉瑞（Pfizer）收购，担任越来越多的职责。在阿斯利康任职后，O’Shea 博士于 2005 年加入健赞，以推进小分子产品组合。
Paul Secrist 担任首席科学官，Secrist 博士于 1996 年开始他的制药和生物技术职业生涯，此后在 OSI Pharmaceuticals、Aton Pharma、Merck & Company 和 AstraZeneca Pharmaceuticals 等公司担任科学领导职务。在这些组织中，Secrist 博士领导了多个临床前药物发现、药物开发和转化生物学项目，主要专注于肿瘤学。在加入 Cyteir 之前，他是 Lifemine Therapeutics 的发现研究高级副总裁。Secrist 博士拥有瓦特堡学院的生物学学士学位和梅奥研究生院的药理学博士学位。
Judson Englert 担任高级副总裁，Englert 博士是一名获得委员会认证的医学肿瘤学家和医师科学家，在制药行业和学术界的药物开发方面有着良好的记录。Englert 博士在 AstraZeneca/Medimmune 担任肿瘤学临床开发主管，在免疫肿瘤药物的早期临床开发中发挥了主导作用。在加入 Cyteir 之前，Englert 博士曾担任 UPMC Enterprises 的转化科学高级总监。他拥有匹兹堡大学医学院的细胞和分子病理学博士学位和医学博士学位。Englert 博士在哈佛大学布莱根妇女医院接受了内科培训，并在约翰霍普金斯大学完成了他的医学肿瘤学培训。
Lisa Hayes 于 2021 年 2 月加入 Cyteir，担任投资者关系和企业传播副总裁。Lisa 在生物制药行业的投资者关系、沟通和竞争情报方面拥有 20 多年的经验。在加入 Cyteir 之前，Lisa 是 Tmunity Therapeutics 和 ProQR Therapeutics 的投资者关系和企业传播主管。她在 Celgene 工作了十多年，在那里她担任过竞争情报、营销和投资者关系方面的角色。在加入 Celgene 之前，Lisa 在 Ortho-Biotech（现为 Janssen Pharmaceuticals）、Aventis（现为赛诺菲）和 McKinsey & Company 担任战略竞争情报部门的职务。Lisa 在圣约瑟夫大学获得了 MBA 学位，在纽约大学获得了化学物理学硕士学位，在 Seton Hall 大学获得了化学学士学位。
二、生物学背景
2.1 DNA损伤修复简介
脱氧核糖核酸，或称DNA，通常被称为“生命蓝图”的生物分子，存在于所有生物体的染色体上，由两股脱氧核糖核酸组成。DNA不断受到DNA破坏性辐射的阻碍，包括阳光中的紫外线辐射、烟草烟雾中的致癌物质，甚至是细胞正常生长和分裂过程中产生的自然物质。这种损伤可能发生在单链或双链DNA上，据估计，我们身体中的每个细胞每天都会经历数万次DNA损伤事件。细胞具有复杂、协调的DNA损伤修复途径，以确保基因组的完整性。有几种DNA修复途径已被确定为修复我们细胞经历的各种形式的DNA损伤所必需的，如非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HR）。NHEJ通过直接将两个断裂的末端重新连接来修复双链DNA或双链DNA断裂，这是一种容易导致DNA突变的错误途径。HR对于通过使用姐妹DNA链作为模板将断裂的DNA链恢复到其原始序列的双链DNA断裂的无错误修复至关重要。因此，HR能够通过防止DNA突变的引入来保护受损基因的正常功能。这种DNA损伤感应和修复途径的高度协调网络的活动统称为DNA损伤应答（DNA damage reaction, DDR）。
图片来源：公司官网
DNA损伤修复的不同机制
不同的DNA修复途径感知并修复所有细胞每天遭受的无数类型的DNA损伤。上述一些最具特征的DNA修复途径包括HR、NHEJ、微同源性介导的末端连接（MMEJ）、单链退火（SSA）、碱基切除修复（BER）、核苷酸切除修复（NER）、易位合成（TLS），以及错配修复（MMR），校对和纠正DNA复制过程中引入的DNA错误。
2.2 DNA损伤修复与癌症治疗
癌细胞的一个标志性特征是DNA突变的积累，其中许多突变导致了癌细胞的攻击性特征，如不受控制的细胞增殖、对周围组织的入侵，以及更重要的是，对标准疗法的抵抗。尽管是正常细胞转化为癌细胞的驱动因素，但未修复的DNA损伤可以累积到致死水平，从而引发细胞死亡。为了生存，癌细胞依赖于无错误的DNA修复途径，阻止它们达到致命的DNA损伤水平。因此，它们往往比正常细胞更容易受到由数百个单独蛋白质和潜在药物靶点组成的DNA修复途径的治疗抑制。最初关注的是过度表达DNA破坏酶、激活诱导的胞苷脱氨酶或AID（胞苷脱氨酶或CD家族成员）的癌症，使其生存依赖HR。下图描述了细胞如何利用DDR途径修复受损的DNA，以及癌细胞引起的DNA损伤水平的增加如何使其更依赖于DNA损伤修复并对DDR靶向治疗更敏感。
图片来源：公司官网
癌细胞更依赖于DNA损伤修复
就其性质而言，与正常细胞相比，癌细胞遭受过多的DNA损伤，这增加了它们对DNA修复过程（如HR）的依赖性，以防止基因组范围内的灾难性DNA损伤累积，否则会引发细胞死亡。这种动态为一种独特的策略创造了机会，以治疗癌症的阿喀琉斯之踵——对癌细胞生存至关重要的特定DDR途径——为目标。通过选择性地抑制DNA修复，DDR靶向癌症治疗可以导致癌细胞中大量积累未修复的DNA断裂，最终通过一个称为有丝分裂灾难的过程诱导细胞死亡。正常细胞通常不致于细胞死亡，因为它们表达完整的重叠DNA修复途径以及功能齐全的细胞周期检查点保护这些途径，感知DNA损伤，指导细胞停止分裂，直到其DNA得到适当修复，从而避免有丝分裂受阻。
一个经临床验证的功能丧失综合致死性的例子是使用PARP抑制剂治疗某些HR缺乏的肿瘤子集。例如，在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的亚群中，乳腺癌基因（BRCA）的预先存在的突变在功能上损害HR，并使这些癌细胞对PARP抑制剂的治疗敏感。这两种情况的共存——预先存在的功能丧失BRCA突变和PARP的治疗靶向性——产生了合成致死性，从而导致癌症特异性细胞死亡。FDA和国外监管机构已批准四种PARP抑制剂用于治疗患者，包括BRCA突变型卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和转移性去势抵抗前列腺癌患者。2020年，PARP抑制剂的全球销售总额超过25亿美元。
三、技术平台
3.1技术平台概况
细胞具有复杂的DNA损伤修复途径，以确保基因组的完整性。有几种DNA修复途径已被确定为修复我们细胞经历的各种形式的DNA损伤所必需的，如非同源末端连接（NHEJ）和HR。NHEJ修复双链DNA或双链DNA，通过直接将两个断裂的末端重新连接而断裂，这是一种容易出错的途径，可以引入DNA突变。HR对于通过使用姐妹DNA链作为模板将断裂的DNA链恢复到其原始序列的双链DNA断裂的无错误修复至关重要。因此，HR能够通过防止DNA突变的引入来保护受损基因的正常功能。这种DNA损伤感应和修复途径的高度协调网络的活动统称为DNA损伤应答，或DDR。
癌细胞的一个标志性特征是DNA突变的积累，其中许多突变导致了癌细胞的攻击性特征，如不受控制的细胞增殖、对周围组织的入侵，以及更重要的是，对标准疗法的抵抗。DNA损伤是正常细胞转化为癌细胞的驱动因素，当其累积到致死水平时，可引发细胞死亡。为了生存，癌细胞依赖于无错误的DNA修复途径，阻止它们达到致命的DNA损伤水平。因此，它们往往比正常细胞更容易受到由数百个单独蛋白质和潜在药物靶点组成的DNA修复途径的治疗抑制。在治疗上最初关注过度表达DNA破坏酶、激活诱导的胞苷脱氨酶或AID（CD家族成员）的癌症，使其生存依赖HR。
AID主要在免疫系统的活化B细胞中表达，其生理作用是通过产生多种抗体来增强我们对病原体的免疫反应。然而，当AID过度表达时，就像在某些癌症中一样，如B细胞淋巴瘤，它会导致全基因组DNA损伤和侧枝突变。为了避免细胞死亡，癌细胞经常激活DNA损伤修复途径，包括HR，以正确修复对癌症生存至关重要的基因的有害损伤。这种对HR依赖性的增加为那些过度表达AID的癌症提供了治疗机会，包括B细胞淋巴瘤。与AID一样，载脂蛋白B mRNA编辑催化酶（APOBEC）基因也是CD家族的成员，已被证明在组成性过度表达和功能失调时可诱发致癌突变。APOBEC3基因通常参与抗病毒应答机制，并在干扰素信号下游诱导应答病毒感染。它们在癌症中也经常高表达，并被认为在推动实体肿瘤亚群（如头颈癌、乳腺癌和肺癌）的癌症进展中起主要作用。
利用这一治疗机会，Cyteir Therapeutics开发了一个平台来发现小分子HR抑制剂，而不考虑分子靶点，基于AID过度表达的B细胞依赖HR生存的观察。CYT-0851是广泛的药物化学努力的结果，优化了这种新型药物筛选平台的早期命中率。
Cyteir Therapeutics正在利用其在DDR生物学方面的专业知识和严格的方法为其他新颖、差异化的药物发现和开发计划选择目标。具体的做法包括：
1. 基于对DDR生物学的深入理解，结合对病组织上收集的突变信息的挖掘以及对基于内部和外部CRISPR的遗传、化学和细胞表型合成致死性筛选结果的分析，系统地确定DDR目标的优先顺序；
2.阐明药物靶点的合成致死依赖性，并利用该信息从分子上确定最有可能从单一疗法中获益的患者群体，最大限度地提高肿瘤选择性，从而限制副作用，并允许药物与其他标准抗癌疗法结合使用；
3.针对这些靶点开发有效、高选择性、耐受性好的小分子疗法，并在体外和体内模型系统中选择生物标记物对其进行评估
4.使用生物标记物引导的方法，通过临床前研究和特定患者群体中的重点临床试验，快速推进主要候选人。
Cyteir Therapeutics在药物发现生物学中专注于DNA损伤修复的核心能力使其能够高效地从药物发现走向临床开发。Cyteir Therapeutics拥有一支具有成功全球注册经验的管理团队，有可能推动候选药物注册。仅仅三年时间，Cyteir Therapeutics就将CYT-0851从发现发展到临床概念验证。在2021，Cyteir Therapeutics打算定义最佳的发展计划，以实现潜在的加速批准的CYT-0851最初作为单一治疗晚期治疗某些淋巴瘤和/或实体肿瘤。此外，无论是单独治疗还是与标准治疗相结合，Cyteir Therapeutics可能扩大血液系统恶性肿瘤和实体瘤的目标患者群体，并转向早期治疗。
3.2 技术平台优势
该公司致力于开发和商业化下一代精确肿瘤药物，通过合成致死性抑制DDR并导致癌细胞死亡。Cyteir Therapeutics采用整合的药物发现方法和简化的药物开发流程，旨在构建以患者为中心的有效癌症治疗组合。其战略的关键要素是：
1.以其主要候选药物CYT-0851的差异化概况为基础，鼓励其初步的单药活性，通过临床开发和监管批准来促进其发展。CYT-0851具有高度选择性和有效性，如果获得批准，它可能成为RAD51介导的HR的主要抑制剂。目前，Cyteir Therapeutics正在对过度表达CD/AID的血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤进行1/2期试验，根据癌症类型，Cyteir Therapeutics可能会开发一种患者富集的生物标记物。如果有1/2期数据的保证，并经FDA同意，可在2022年启动一项潜在的注册试验，用于治疗复发和/或难治性淋巴瘤和/或实体瘤。
2.利用CYT-0851良好的单一疗法临床活性和耐受性，将其与DNA损伤药物（如化疗或聚ADP核糖聚合酶或PARP抑制剂）结合使用。在单药疗法开发的同时，计划评估CYT-0851与标准的DNA损伤癌症药物（如化疗和PARP抑制剂）的结合情况。目前，临床前数据支持这种组合，并可能将市场机会不仅扩大到其他癌症类型，而且扩大到早期治疗线，其中化疗仍然是一种治疗标准。Cyteir Therapeutics计划在第1/2阶段的试验中开始给药，以探索在2021下半年与标准护理治疗相结合的耐受性和初步活性。
3.通过临床开发和监管部门批准补充CYT-0851，推进下一代RAD51介导HR抑制剂CYT-1853。Cyteir Therapeutics打算利用CYT-0851的经验，开发CYT-1853作为多种癌症的单一疗法。在基于细胞的分析中，CYT-1853的效力是CYT-0851的10倍以上，这可能使CYT-1853能够治疗CYT-0851缺乏足够效力或对CYT-0851产生耐药性的肿瘤类型。CYT-1853已证明药物相互作用（DDI）的可能性降低，因此可能扩大其联合治疗的潜力。
4.利用公司对DDR和肿瘤生物学的深入了解，确定新的候选药物并扩大渠道。继续建设和指导DDR生物和化学专业知识的发现平台，以产生额外的治疗方案。Cyteir Therapeutics已经确定了一个未公开的第二个靶点，一种位于除HR以外的DNA修复途径中的蛋白质。这种蛋白通常在癌症中过度表达，当过度表达时，它与较短的生存期相关。Cyteir Therapeutics还为患者选择确定了一个潜在的生物标志物，并预计将在2022年进入候选药物提名阶段，启动IND使能研究。除了推进该项目，Cyteir Therapeutics还将继续将药物研发工作重点放在其他潜在的DDR靶点上，以利用癌症中的合成致死性。
5.在有选择地评估战略合作的同时，最大限度地发挥候选药物和渠道的价值。Cyteir Therapeutics拥有精确肿瘤学项目管道的所有全球权利，公司打算在关键地区将候选药物商业化，如果获得批准的话。未来，公司可能会有选择地围绕特定目标、候选药物、疾病地区或地理区域进行战略合作。
四、公司管线
公司目前正在开发后期候选产品，现有管线两条，其主要管线为CYT-0851，该药物是一种新型口服每日一次的小分子RAD51介导HR抑制剂，具有潜在的高治疗指数。CYT-0851正在进行第1期临床试验，该公司计划在2021年下半年开始在七个肿瘤特异性患者组中将CYT-0851进行二期临床试验。如果有1/2期数据的保证，并经FDA同意，公司可以在2022年启动注册程序，用于治疗复发和/或难治性淋巴瘤和/或实体瘤；另外，为了将CYT-0851的潜力扩大到单药治疗之外，Cyteir Therapeutics进行了临床前研究，以探索与多种标准治疗抗癌药物的组合，并观察到协同治疗效果。其中许多疗法通过加剧癌细胞中的DNA损伤而起作用，这给DDR途径带来了压力，并可能与CYT-0851治疗产生协同作用。公司预计在2021下半年给第一位患者服用其他批准的抗癌疗法。为了补充CYT-0851，Cyteir Therapeutics正在开发CYT-1853作为RAD51介导的HR的下一代抑制剂。重要的是，在临床前模型中，CYT-1853在CD过度表达的癌细胞中也具有合成致死性，在一系列癌细胞系中具有活性，并且与CYT-0851相比表现出更好的效力。Cyteir Therapeutics计划在2021完成In启用研究并在2022中提交一个IN。此外，Cyteir Therapeutics还发现了一个未公开的第二个靶点，一种位于除HR以外的DNA修复途径中的蛋白质，以及依赖该蛋白质生存的癌症亚群。Cyteir Therapeutics已经确定了一种潜在的生物标记物，用于候选药物的开发和最终的患者选择。重要的是，这种蛋白的表达是预后的，这意味着癌细胞过度表达这种蛋白的患者通常比癌细胞不过度表达的患者生存期更短。
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公司管线
4.1 CYT-0851
4.1.1 背景与市场
Cyteir Therapeutics的领导项目CYT-0851以及下一代候选药物CYT-1853利用了CDs过度表达和HR功能抑制之间的一种新的功能增益综合致死关系，HR是一些癌症生存的关键DNA修复途径。
AID是一个更大的酶家族的成员，称为CDs。CDs是一种受严格调控的核酸破坏酶，通过去除胺基将胞苷转化为尿苷，这一过程称为脱氨基。如下图所示，DNA中胞苷脱氨基为尿苷会产生碱基对错配，导致DNA突变和双链DNA断裂，从而导致染色体易位，即已知的癌症驱动因素。
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AID简介
AID主要在免疫系统的活化B细胞中表达，其生理作用是通过产生多种抗体来增强我们对病原体的适应性免疫反应。AID及其在抗体基因所在的基因组特定位点诱导的DNA损伤对于建立正常抗体对感染的反应至关重要。在正常B细胞中，AID瞬时表达并受到严格调控，以将其诱变作用集中在编码我们抗体基因的DNA上，这是一种有益的效果，最终提高了我们的免疫力。当AID在某些癌症（如B细胞淋巴瘤）中经常表现为组成性过度表达和失调时，它会导致全基因组DNA损伤和超出我们抗体基因的侧枝突变。为了避免有丝分裂灾难，癌细胞经常依赖DNA损伤修复途径，包括HR，来正确修复对癌症生存至关重要的基因所造成的有害损伤。这种对HR依赖性的增加为那些过度表达AID的癌症提供了治疗机会，包括B细胞淋巴瘤。
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AID在癌症和免疫中的作用
认识到这一治疗机会，我们开发了一个平台来发现小分子HR抑制剂，而不考虑分子靶点，其基础是观察到AID过度表达的B细胞比不表达AID的B细胞对HR抑制更敏感。Cyteir Therapeutics应用了广泛的药物化学研究来优化这种新型药物筛选平台的早期命中率，以发现CYT-0851。CYT-0851及其类似物是专利小分子，已在两项已发布的美国专利中提出申请。
与AID一样，CD家族成员中的另一种载脂蛋白B mRNA编辑催化酶（APOBEC）基因也被证明在组成性过度表达和功能失调时会诱发致癌突变。APOBEC3基因通常参与病毒免疫，并在干扰素信号下游对病毒感染作出反应时被诱导。它们通常在癌症中高度表达，并被认为在推动实体瘤亚群（如头颈癌、乳腺癌和肺癌）的癌症进展中起主要作用。正如所料，B细胞淋巴瘤和白血病通常表达高水平的许多CD基因，但重要的是，一些实体瘤类型也表达高水平的AID或单个APOBEC3基因。针对HR的治疗和利用AID/APOBEC3过度表达产生的合成致死关系可能在血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤中具有广泛的效用。
除了CD基因过度表达外，癌症亚群中还存在其他细胞条件，如替代DNA损伤修复途径中的特定缺陷或细胞周期检查点基因，这些基因通过HR抑制产生合成致死性。这种情况可能为项目提供额外的治疗机会，目前正在探索中。
依赖于上述合成致死性的单一疗法治疗需要癌细胞中预先存在的固有缺陷。联合治疗可以通过化疗或放疗结合治疗性抑制HR的外源性诱导DNA损伤，创造合成致死性，而不存在癌症中DDR的任何预先存在的缺陷。这种联合治疗可能广泛应用于各种癌症类型，并与多种化疗药物和其他DDR药物（如PARP抑制剂）结合使用。
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CYT-0851产品设计
过去这种联合治疗方法的临床应用受到DDR抑制剂（如PARP抑制剂或其他实验药物）和化疗（尤其是骨髓抑制）毒性重叠的限制。最后，合成杀伤力也可以通过使用CYT-0851等药物抑制PARP和HR来实现。每种药物都抑制不同的DNA修复途径，如果同时抑制，可能会在具有高水平内源性DNA损伤的癌细胞中产生合成致死性。
4.1.2产品设计
Cyteir Therapeutics的主要候选药物CYT-0851是一种有效且选择性的口服RAD51介导的HR小分子抑制剂，Cyteir Therapeutics正在开发用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤。癌细胞需要HR来无误修复双链DNA断裂，这是最有害和最难修复的DNA损伤类型。抑制这种非冗余的DNA修复途径可提高依赖HR生存的癌细胞的合成致死率。
在临床前研究中，CYT-0851显示出强大的抗肿瘤活性、癌细胞选择性以及良好的安全性和药代动力学特征，支持其作为一种新疗法的潜力，可以解决多种癌症严重未满足的需求。Cyteir Therapeutics将CYT-0851推进临床，制定了一项开发战略，旨在支持监管部门批准治疗某些血液系统恶性肿瘤或实体瘤患者。
公司目前正在进行一项1/2期试验，称为研究CYT-0851-01，招募血液系统恶性肿瘤或实体瘤患者进行单一疗法治疗。试验的第一部分将确定CYT-0851作为单一疗法的剂量和时间表。试验的第二部分将评估各种血液系统恶性肿瘤和实体瘤的初步抗肿瘤活性，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、多发性骨髓瘤（MM）、三阴性乳腺癌、卵巢癌、软组织肉瘤和胰腺癌。迄今为止，在试验的剂量递增部分，CYT-0851已证明在多种晚期实体瘤或血液系统恶性肿瘤中实现抗肿瘤作用的潜力，并保持了良好的安全性。CYT-0851有可能成为美国第一个批准用于血液系统恶性肿瘤的DDR靶向药物。如果有1/2期数据的保证，并经FDA同意，可在2022年启动一项潜在的注册试验，用于治疗复发和/或难治性淋巴瘤和/或实体瘤。
在2021下半年，Cyteir Therapeutics还打算启动CYT-0851与标准的癌症药物的联合评估，该癌症药物可以包括化疗或PARP抑制剂，用于治疗血液系统恶性肿瘤或实体瘤。
DNA损伤是癌症的标志。CYT-0851通过抑制称为HR的非冗余、无错误的双链DNA断裂修复途径，阻止癌细胞中过度DNA损伤的修复。这导致DNA损伤的累积，足以通过有丝分裂灾难诱导癌细胞死亡。过度表达AID的细胞的生存依赖于HR，因为高水平的AID活性导致的过度DNA损伤需要HR进行无错误修复。CYT-0851被开发用于在功能上抑制RAD51介导的HR，并在治疗上利用癌细胞中的HR依赖性。
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CYT-0851抑制DNA修复，促进DNA损伤
在临床前研究中，CYT-0851已在大量不同的癌细胞系中证明了广谱抗癌活性。在下图中，每一个被测试的癌细胞系由一个以最大抑制浓度一半或IC绘制的圆圈表示。CYT-0851通常在血液系统恶性肿瘤中更有效，并且在患者达到或低于血浆浓度的IC s下抑制血液系统和实体肿瘤来源的癌细胞系的一个子集的增殖。
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CYT-0851的广谱抗癌效果
可以观察到，CYT-0851在多个临床前研究和动物模型中具有良好的耐受性和药代动力学特征。在下面的临床前体内研究中，目前的研究在AID过度表达的Burkitt淋巴瘤异种移植研究中评估了CYT-0851的每日一次（QD）口服（PO）剂量。在这项研究中，植入淋巴瘤细胞的小鼠在27天内每天口服一次赋形剂或CYT-0851，最大耐受剂量为80 mg/kg/天（每组10只小鼠）。CYT-0851耐受性良好，在27天的给药期内表现出完全的肿瘤生长抑制。数据点（和误差条）代表每个时间点每个剂量队列的平均（+/-标准误差）肿瘤体积。
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CYT-0851的肿瘤抑制性
一些最广泛使用的化疗是通过破坏快速分裂的癌细胞的DNA来起作用的。烷基化剂（如含铂药物和苯达莫司汀）、抗代谢剂（如吉西他滨）和拓扑异构酶抑制剂（如拓扑替康）通过DNA损伤机制发挥作用，可能与CYT-0851协同作用，进一步增强其抗癌活性。公司已经开始在细胞系中进行临床前试验，这些化学疗法用于治疗CYT-0851单一疗法环境中探索的许多相同癌症。
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化疗与CYT-0851协同作用
4.2 CYT-853：下一代HR抑制剂
为了补充CYT-0851，Cyteir Therapeutics正在开发CYT-1853作为RAD51介导的HR的下一代抑制剂。重要的是，在临床前模型中，CYT-1853在CD过度表达的癌细胞中也具有合成致死性，在一系列癌细胞系中具有活性，并且与CYT-0851相比表现出更好的效力。Cyteir Therapeutics计划在2021完成In启用研究并在2022中提交一个IN。CYT-1853的以下特性允许两种候选药物的互补发展：
1.在基于细胞的分析中，CYT-1853的效力是CYT-0851的10倍以上，有可能使CYT-1853治疗CYT-0851缺乏足够效力或对CYT-0851产生耐药性的肿瘤类型。
2.CYT-1853已证明药物相互作用或DDI的可能性降低，因此可能扩大其联合治疗的潜力。
3.与CYT-0851相比，CYT-1853表现出更理想的物理化学性质，例如改善了水溶性，从而实现了更广泛的配方选择，这可能被证明是有益的开发候选者。
为了评估AID过度表达是否影响癌细胞对CYT-1853的敏感性，使用CRISPR技术对AID过度表达的对CYT-1853敏感的B细胞白血病细胞系进行基因改造，以去除AID基因。如下图所示，与AID过度表达的WT细胞系（实心红色方块）相比，AID空白细胞对CYT-1853（开放红色方块）的敏感性约低100倍。重要的是，正如重叠的蓝色曲线所反映的，这两种细胞系对拓扑异构酶抑制剂拓扑替康同样敏感。这一观察结果进一步支持了预期的观点，即HR抑制剂如CYT-0851和CYT-1853对CD过度表达的癌细胞具有合成致死性。
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CYT-1853对CD过度表达的癌细胞具有合成致死性
Cyteir Therapeutics下一代计划的主要目标之一是确定专利化合物，其效力至少是CYT-0851的10倍。如下所示，在AID过度表达的Daudi-Burkitt淋巴瘤细胞系中，CYT-1853诱导细胞死亡的能力是CYT-0851的34倍。
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CYT-0851和CYT-1853效果比较
Cyteir Therapeutics下一代计划的主要目标之一是确定专利化合物，其效力至少是CYT-0851的10倍。如下所示，在AID过度表达的Daudi-Burkitt淋巴瘤细胞系中，CYT-1853诱导细胞死亡的能力是CYT-0851的34倍。除了伯基特淋巴瘤外，CYT-1853在一组不同的癌细胞系中显示出广谱抗癌活性。如下图所示，CYT-1853在多种血液学和实体瘤细胞系中具有活性，并且通常比CYT-0851在抑制癌细胞增殖方面的效力高10倍以上，如IC所测。如彩色图例所示，这些点代表跨越多种肿瘤类型的单个癌细胞系。黑色对角线虚线表示CYT-1853和CYT-0851之间的等电位，因此位于对角线下方的细胞系对CYT-1853更敏感。大多数细胞系对CYT-1853比CYT-0851更敏感的观察结果支持了CYT-1853可能能够治疗CYT-0851缺乏足够疗效的肿瘤类型的可能性。具体而言，阴影框中的细胞系可能代表癌症，由于其敏感性增加，CYT-1853可能比CYT-0851更有效地治疗癌症
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CYT-1853在多种癌症治疗上效果由于CYT-0851
4.3 竞争情况
虽然Cyteir Therapeutics的技术、药物开发专业知识和对DDR生物学的深入了解为Cyteir Therapeutics提供了一定的竞争优势，但其仍面临着来自许多制药和生物技术公司以及参与发现、开发、，肿瘤治疗的商业化。Cyteir Therapeutics是唯一一家针对RAD51介导的HR进行临床开发的候选药物公司， Cyteir Therapeutics有可能在血液系统恶性肿瘤中首次批准DDR靶向治疗。
许多其他公司正在推进针对DNA修复的肿瘤治疗，包括AbbVie、Artios Pharma、阿斯利康、BeiGene、Breakpoint therapeutics、百时美施贵宝、Clovis oncology、EMD Serono、Foghorn therapeutics、基因泰克、葛兰素史克、IDEAYA Biosciences、默克&Co、辉瑞、Repare
治疗学和探戈治疗学。此外，学术界和其他非营利组织都有针对DNA修复的早期正在进行的药物发现工作，如英国癌症研究所、芝加哥大学和DANA法伯癌症研究所。此外，为了让药物获得市场认可，如果它们被批准用于商业销售，Cyteir Therapeutics将面临众多公司的竞争，这些公司正在开发除靶向DNA修复以外的多种新型癌症治疗方法。
项目成功与否将取决于通过临床开发、监管批准和成功商业化推进CYT-0851和其它DDR候选药物组合的能力。无论是作为单一疗法还是与标准护理化疗相结合，Cyteir Therapeutics的治疗方法都有可能比竞争对手的产品更具耐受性和更有效。Cyteir Therapeutics的竞争地位还取决于相对于同行公司吸引和留住合格人才的能力，以及鉴于生物制药行业人才市场竞争激烈，获得并维持专利保护，或以其他方式开发专利产品，保护并强制执行知识产权，并获得足够的资金支持研发工作，以实现相对于竞争对手的临床前和临床开发目标。
如果竞争对手开发出比Cyteir Therapeutics的候选药物更安全、更有效、副作用更少或更轻、给药更方便或价格更低的药物并将其商业化，Cyteir Therapeutics的商业机会就会减少或消失。Cyteir Therapeutics的竞争对手也可能以比Cyteir Therapeutics更快的速度获得FDA或其他监管机构对其药物的批准，这可能导致Cyteir Therapeutics的竞争对手在Cyteir Therapeutics进入市场之前建立强大的市场地位。影响Cyteir Therapeutics所有候选药物成功的关键竞争因素（如果获得批准）可能是其疗效、安全性、便利性、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人的报销。
五、融资与合作情况
2021年4月30日，Cyteir Therapeutics, Inc.已提交7500万美元初步招股书，股票代码CYT。IPO前持股>5%的机构如下：
六、融资与合作情况
公司目前处于临床阶段，2020年至2019年，财务赤字分别为2082.3万美元和1610.5万美元。
图源：公司招股说明书
七、财务状况
Cyteir Therapeutics, Inc.公司致力于基于DNA损伤修复抑制导致的合成致死的癌症治疗，其疗法本身有一定的创新型和优势，团队较为专业，该公司的各条管线目前还在临床或临床前研究中，其未来盈利尚无确证，投资有一定的风险。
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