撰稿 | 袁增壮
责编 | 刘坚 高斐然
2021年7月，李利艳等人在Nature Communications上发表题为“Interplay and cooperation between SREBF1 and master transcription factors regulate lipid metabolism and tumor-promoting pathways in squamous cancer”的研究性文章，揭示了鳞状细胞癌(SCCs)的脂肪酸代谢失调机制涉及固醇调节元件结合转录因子1(SREBF1)参与调节肿瘤脂质代谢途径并激活促鳞癌相关信号通路。
鳞状细胞癌(SCCs)是起源于多器官复层鳞状上皮的恶性肿瘤，包括食管(ESCC)、头颈部(HNSC)、肺(LUSC)、宫颈(CESC)和皮肤(SSCC)。几种常见的鳞状细胞癌，如ESCC和LUSC，尤其致命，有效治疗靶点罕见。尽管SCCs起源于不同的解剖位置，但具有许多鳞状细胞谱系特有的基因组特征, 如鳞状细胞分化因子(TP63、SOX2、ZNF750和NOTCH家族成员)的基因病变。
TP63作为一种广泛存在的主要转录因子，在鳞状分化和鳞状细胞癌的发生发展中发挥重要作用。在本研究中，作者以TP63为重点，对食管(ESCC)、头颈部(HNSC)、肺(LUSC)三种不同类型的SCC患者样本进行基因富集分析(GSEA)，确定脂肪酸代谢是其下游不同类型SCC中最显著富集的途径之一。这种强富集不仅通过体外微扰实验得到验证，而且在泛癌分析中具有高度SCC特异性。然而，在鳞状细胞癌背景下，脂肪酸代谢是如何失调的尚不清楚,TP63是否以及如何通过控制脂肪酸代谢来调节SCC细胞生物学进程尚不清楚。
在分子水平上，该团队通过序列基序富集分析发现TP63可通过SREBF1参与脂肪酸代谢；同时结合RNA-Seq与ChIP-Seq等方法首次证实SREBF1可通过直接靶向一些脂肪酸合成限速酶，在SCC中调控脂肪酸、鞘脂(SL)和甘油磷脂(GPL)的生物合成（图一）。
图一：SCC细胞中TP63通过SREBF1调节脂质代谢途径
该团队以ESCC为模型深入研究TP63对SCC中SREBF1转录的调节机制，并在TE5细胞中SREBF1基因座两侧发现了一种超级增强子，通过把SREBF1启动子作为诱饵在TE5细胞中进行环状染色体构象捕获(4C)分析，确定SREBF1启动子与超级增强子区域间复杂的相互作用。此外，来自相同TE5细胞内TP63的ChIP-Seq结果显示SREBF1超级增强子与启动子存在多处结合峰，充分证明SREBF1由TP63直接转录调控。而后在SREBF1超级增强子和启动子内均鉴定出KLF5，并通过敲除KLF5发现ESCC细胞系内SREBF1在转录水平和蛋白水平上的表达均受到抑制，且沉默TP63或KLF5中的任一种均会降低另一种的表达（图二）。
图二：在ESCC细胞中TP63协同KLF5共调节SREBF1
同样的方法，作者证明了SREBF1调节ESCC细胞中的TP63和KLF5。该团队的研究结果证明SRECF1除了在脂质代谢过程中的典型功能外，进一步建立了SREBF1两个更有趣的SCC特异性作用：SREBF1、TP63和KLF5共同激活彼此的转录，形成反馈共同调节环；SREBF1、TP63和KLF5协同调节鳞癌细胞中数百个基因的转录，激活癌症相关信号通路如ErbB和mTOR信号级联反应（图三）。而且SREBF1对于SCC的生存和迁移至关重要，它的过度表达与SCC患者的低生存率相关。
2020年12月，Junmei Yi团队在Proc Natl Acad Sci U S A杂志发表名为 “Oncogenic activation of PI3K-AKT-mTOR signaling suppresses ferroptosis via SREBP-mediated lipogenesis” 的文章，该研究发现PI3K-AKT-mTOR信号通路的过度激活通过调节SREBP1或硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)介导的脂质生成，保护癌细胞免受氧化应激和铁死亡。
简评
肺鳞癌作为高发肺癌类型一直缺乏有效的靶向治疗药物，而该研究通过阐明SREBF1在鳞癌细胞中参与脂质代谢紊乱与激活鳞癌相关信号通路的机制，确定了脂质代谢的特定表观遗传调节因子以及脂质代谢失调在癌细胞中的作用，揭示了SREBF1在SCC中的特异性作用，为肺鳞癌发病机制与靶向治疗的研究提供了一种新思路，有望成为肺鳞癌的潜在治疗靶点和预后标志物。
—-袁增壮
参考文献：
1. Li LY, et al. Interplay and cooperation between SREBF1 and master transcription factors regulate lipid metabolism and tumor-promoting pathways in squamous cancer. Nat Commun. Jul 16, 2021.
2. Yi J, et al. Oncogenic activation of PI3K-AKT-mTOR signaling suppresses ferroptosis via SREBP-mediated lipogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. Dec 8, 2020.
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