大脑是身体的主权者。
从19世纪初开始，大脑被认为是一个独立于免疫系统的器官，并被认定具有“免疫特权”，脑内免疫细胞（小胶质细胞）的鉴定经常被用作支持大脑免疫自给自足的额外论据。
然而，在过去的十年中，科学家们发现保护大脑的工作并不像他们想象的那么简单。他们了解到大脑的防御工事有门户和缺口，其边界到处都是活跃的免疫细胞。
近十年来随着相关领域的迅速发展，大量证据表明，大脑和免疫系统紧密交织在一起。科学家们除了已经知道大脑有自己的常驻免疫细胞小胶质细胞外，还揭示了位于大脑周围区域的其他免疫细胞的特征。循环免疫细胞驻留在大脑边界、脉络丛、脑膜和血管周围空间中的特殊小生境中，它们从这些小生境以远程方式巡逻和感知大脑。这些小生境与脑膜淋巴系统和颅骨微通道一起，除了血管系统之外，还提供了大脑和免疫系统之间相互作用的多种途径。通过研究这些免疫细胞以及它们如何与大脑相互作用，研究人员意识到它们在健康和患病或受损的大脑中都起着重要作用。近年来相关领域的研究成果汩汩而出，从2010年全年成果产出不到2000篇，到2021年超10000篇，大脑免疫领域得以迅速发展，人们对大脑和免疫系统之间的关系的看法发生转变，从将脑视为孤立的、外周免疫细胞无法接近的器官，转变为与免疫系统密切沟通，以进行其功能维护和修复的器官。
大脑的免疫防御
结合4 月7日发表在《Science》上的Transforming the understanding of brain immunity一文，我们将对大脑免疫的现有观点及其对大脑衰老、疾病和基于免疫的治疗方法展开整体的描述与展望。
图注：对大脑免疫的新看法
01
大脑免疫发展简史
1885年，P. Ehrlich等人发现外周注射到动物体内的染料由于存在专门的屏障而无法穿透大脑，1913年研究人员将其命名为血脑屏障（Blood–brain barrier，BBB），从此人们普遍相信大脑与周围免疫系统是隔离的，赋予了大脑以“免疫特权”。1920年，Y. Shirai等人报道当肿瘤细胞被植入大鼠体内时，免疫反应会破坏它们，但当它们被放入大脑时，它们幸存下来，这表明大脑中免疫反应微弱甚至缺失。1940年也有类似的发现。那时大多数科学家还认为大脑中没有淋巴循环系统——尽管淋巴循环在两个多世纪前已经被发现过存在于大脑中。那时普遍的观点是，大脑和免疫系统在很大程度上是分开的。尽管在1990年后期，Schwartz及其团队发现在中枢神经系统（Central nervous system，CNS）急性损伤后，巨噬细胞和T细胞保护神经元免受损伤并支持其恢复，许多科学家对此却持怀疑态度。
自这些早期实验以来，Schwartz 的团队和其他人已经积累了大量证据表明，即使没有自身免疫性疾病，免疫细胞确实在大脑中起着重要作用。例如，研究人员已经表明，在缺乏免疫系统的小鼠中，神经退行性疾病，如运动神经元疾病（肌萎缩侧索硬化症）和阿尔茨海默病进展得更快，而恢复免疫系统则减缓了它们的进展。后来科学家们还揭示了小胶质细胞在阿尔茨海默病中的潜在作用。近几年科学家们已经证明，大脑边缘的免疫细胞在神经退行性疾病中非常活跃。
但免疫细胞是伤害还是帮助大脑是一个悬而未决的问题。在对阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病的研究中，Wyss-Coray及其同事认为，免疫系统可能通过释放促炎细胞因子和触发细胞死亡的分子来破坏神经元。其他人则认为T细胞和其他免疫细胞可能具有保护作用，尤其在大脑发育过程中，包括神经元突触修剪在内的关键过程的免疫调节失衡会导致神经发育障碍的高发病率。
近十年间，更多的研究已经确定了大脑中特殊的免疫区室，包括脑膜、脉络丛和血管周围间隙，共同形成了免疫细胞可以影响CNS 而不干扰其神经网络的小生境。随着脑淋巴引流和CNS 与颅骨BM之间的连接被发现，很明显，CNS 与免疫系统之间具有进行严格调节和沟通的机制，这对于大脑的正常功能的维持至关重要。
图注：指导对大脑免疫新认识的主要里程碑时间表
02
大脑中的免疫细胞
从胚胎发育到衰老，脑免疫通讯对于生命各个阶段的正常中枢神经系统功能都是必需的。
2.1 髓系细胞（ Myeloid cells ）
来源：支持大脑的免疫细胞，包括在胚胎发育期间迁移到CNS的细胞（主要驻留在脑实质中），以及来自血液循环或可能直接来自颅骨BM 和在整个生命的不同阶段归巢到大脑的免疫细胞。其中小胶质细胞和脑膜CNS相关巨噬细胞（CNS-associated macrophages，CAMs）具有共同的产前起源（起源于卵黄囊的巨噬细胞前祖细胞在小鼠胚胎第9.5 天开始迁移到发育中的CNS ，产生实质小胶质细胞和 CAMs）；血管周围巨噬细胞来源于出生后建立的脑膜巨噬细胞；脉络丛中的CAM 部分来源于血源性单核细胞。
功能与调控：在大脑发育过程中，小胶质细胞参与控制神经发生、神经少突胶质细胞祖细胞的命运和髓磷脂形成。成年期，小胶质细胞是大脑的哨兵，具有形态和功能适应其不断变化的环境的能力，是CNS 稳态的关键参与者，其失调可导致小鼠的神经变性。小胶质细胞受到几个免疫检查点的严格控制，包括Fractalkine-CX3CR1 轴和 CD200-CD200 受体途径。小胶质细胞对蛋白质聚集体和细胞碎片的吞噬清除在衰老和神经退行性疾病期间恶化，伴随着认知能力下降。在老年小鼠中，髓系细胞进入能量不足状态，葡萄糖代谢通量降低，线粒体呼吸减少。老年小鼠小胶质细胞基因表达的变化显示出与阿尔茨海默病（AD ）和帕金森病（PD）相关基因的过表达。
2. 2 适应性免疫细胞（ Adaptive immune cells ）
来源：适应性免疫细胞主要从循环中招募。
功能与调控：适应性免疫细胞与大脑发育、功能和衰老有关，在大脑发育中起着关键的时间依赖性作用。研究发现在大脑发育过程中，适应性免疫细胞可以通过调节小胶质细胞激活和其他非神经元细胞的活性间接影响突触和神经元功能。小鼠在成年期大脑可塑性的多个方面均得到CD4+ T细胞的支持，包括应对精神压力和保持认知功能和社会行为。虽然CD4+T细胞为维持大脑健康提供了重要的支持，但大脑衰老通常与局部炎症有关。而在生命的晚期阶段，带有衰竭标志物的CD8+ T细胞已被证明可以扩增并分泌大量的颗粒酶K，诱导或延续脑部炎症。
图注：小胶质细胞和适应性免疫细胞在大脑发育和衰老过程中的影响
CNS 和免疫细胞之间的紧密通讯对于大脑在发育和成年期的正常运作至关重要。小鼠的免疫系统老化足以驱动实体组织的衰老，包括大脑。免疫细胞通过细胞因子与大脑进行交流，反过来又会影响行为。因此，脑免疫串扰的改变被认为是大脑衰老或神经发育障碍的升级因素，并有助于神经退行性疾病发展。
03
中枢神经系统边界的免疫学小生境
大脑的解剖学边界，包括BBB 、脑膜和血脑脊液屏障（Blood–cerebrospinal fluid barrier，BCSFB ）被认为仅作为外围和大脑之间的屏障。随着对大脑免疫相互作用的新兴理解，BBB 仍然被认为是真正的屏障，而其他解剖学界面则作为差异宿主与大脑监视和防御有关的免疫细胞的位点。各种先天性和适应性免疫细胞填充在CNS周围的脑膜、脉络丛和血管周围间隙。除此之外，颅骨BM 通过颅骨内的微观通道提供免疫细胞快速进入大脑，而脑引流颈部淋巴结（Cervical lymph nodes，CLNs）是作为CNS 和全身免疫之间的免疫界面的附加隔室，通过脑膜淋巴系统从大脑收集淋巴液。
图注：大脑的边界和连接外围和大脑的路线
3. 1 脑膜（ Meninges ）
组成：由软脑膜内层、中间的蛛网膜（被蛛网膜下腔淋巴样膜（SLYM ）分为两个功能区室）和外部硬脑膜组成。最近发现脑膜主要由淋巴细胞和抗原呈递细胞（APC ）组成，例如CAM和树突状细胞（DC）。
功能：脑膜，特别是硬脑膜，被视为基本的免疫学生态位，可以感知和提呈抗原，各种免疫细胞释放影响大脑功能的细胞因子。
3.2 脉络丛（ Choroid plexus ）
组成：脉络丛位于脉管系统和脑脊液之间的边界，位于每个脑室中，形成BCSFB。脉络丛主要由紧密连接的上皮细胞组成，周围是含有间充质、神经胶质、神经元和免疫细胞的高度血管化基质。其神经免疫活性依赖于脉络丛感知和适应外周炎症的能力及其容纳不同免疫细胞群的内在能力。
功能：脉络丛是免疫细胞活动多样化的动态枢纽，是免疫细胞CNS 的选择性和严格调节的生理门户。老年脉络丛中常驻CAM 中的IL-1β信号传导增强，从而导致与年龄相关的炎症发生。该生态位在表达MHC II 的APC中特别丰富，并且可以作为浸润T细胞和巨噬细胞的进入位点，是免疫细胞从外围进入大脑的关键途径。
3. 3 血管周围间隙（ Perivascular spaces ）
组成：供应大脑的小血管（小动脉、毛细血管和小静脉）穿透中枢神经系统实质，并被充满脑脊液的腔室包围，称为血管周围间隙或Virchow-Robin 间隙。这些腔室由血管腔侧内皮基底膜和血管壁实质侧的星形胶质细胞网构成，称为血管周围神经胶质界限（Glia limitans perivascularis）。两个基底膜融合并限制动脉变成小动脉并最终变成小毛细血管的部位的血管周围空间。
04
与中枢神经系统互连的免疫学隔室
4.1颅骨 BM （ Skull BM ）
来自颅骨BM 的免疫细胞可以直接回到小鼠的脑膜上，小鼠骨髓细胞和B 细胞通过穿过颅骨内皮层的微血管通道从颅骨BM迁移到硬脑膜。颅骨BM 作为独特的暴露于CSF 的先天免疫细胞库，使CNS 可以在感染或无菌炎症的早期阶段迅速产生免疫反应。BM骨髓生成与神经退行性疾病和神经发育障碍的相关性仍有待阐明。
4.2 C LN
CLN 是位于喉咙颈静脉附近的次级淋巴器官，它们通过硬脑膜窦产生的淋巴脉管系统从大脑排出细胞外液。CLN 是外周淋巴细胞被引导向脑源性抗原的位点。该系统很可能旨在动员外周来源的淋巴细胞参与组织保护。引流CLN 在大脑保护中的关键作用已被衰老和AD小鼠模型的研究证实，这些研究显示接受CLN切除或结扎的小鼠认知能力降低，对CLN 免疫功能的进一步研究可能为神经系统疾病提供新的治疗机会。
图注：诱导耐受、淋巴细胞驯化和CNS相关免疫细胞归巢到大脑边界的机制
05
大脑免疫特权观点的转变
一些重要发现挑战了经典的大脑免疫特权观点，包括大脑依赖免疫系统完整性的概念、脉络丛作为免疫刺激调节的免疫学门户、脑膜作为免疫监视和B 细胞发育以及阴性选择的场所。这种对免疫特权的修正解释是指大脑能够接近其邻近的免疫细胞，而不是被免疫隔离，大脑与免疫系统是双向交流的状态。在大脑病理学中，大脑边界发生的任何免疫过程都可能出现失衡。例如，脉络丛功能障碍已被报道出现在由IFN 信号传导失衡引起的衰老和AD小鼠模型中，其对认知表现和小胶质细胞的命运产生负面影响。最近发现颅骨BM 作为参与大脑监视的细胞的储存库可能提供新的治疗途径，旨在诱导免疫细胞在各种CNS损伤后快速募集到大脑中。诸多大脑免疫学相关途径可能是设计治疗多发性硬化症和其他CNS 自身免疫性疾病的治疗方法的有希望的候选者。
适应性免疫细胞在大脑终身维护中的功能，连同包含中枢神经系统的网络及其专门的免疫小生境，为机体提供了一个保护大脑健康的巨大优势。随着大脑与免疫系统之间的密切联系的发现，许多剩余的问题都可能被解决，包括驻留在不同的大脑生态位的T细胞的抗原特异性是什么，以及它们在衰老和不同的疾病条件下是否会发生变化。这些问题的答案可能会指导优化设计有效的基于T细胞的免疫疗法，治疗广泛的大脑疾病。目前还不清楚在健康情况下，颅骨BM是髓系细胞的来源，还是在病理条件下，它只是这些细胞的储存库，CSF环境是否在病理或衰老过程中损害颅骨BM来源细胞的功能。这些探究可能会开发出新的旨在调节脑脊液或颅骨BM成分以调节大脑免疫反应的干预策略。另外目前也还不清楚外周免疫系统的命运具体如何影响大脑免疫生态位，反过来大脑又如何影响系统免疫反应。对中枢神经系统异常相互关联的本质的认识，可以让我们对大脑免疫有一个复杂的理解，为创新治疗方法和药物传递策略的设计提供了广泛的新的机会，拓宽潜在疾病修饰疗法的分子和细胞靶点范围。
参考文献
