简要
我们进行了一项多中心、随机、前瞻性的第2期临床食管癌放化疗(CRT)或多西他赛加紫杉醇联合顺铂(DCF)化疗(CT)作为临床T4b食管癌后续中转手术的初始诱导治疗方案。评价每种治疗方法的治疗效果和不良反应。在短期结果中，在病理效应和不良事件方面，术前CRT优于术前DCF CT。
结构性摘要
目的
我们对临床T4b食管癌进行了一项多中心随机前瞻性2期试验，即放化疗(CRT)和化疗(CT)作为转化手术(CS)的初始诱导治疗。我们比较了治疗效果和不良事件。
摘要背景数据
尽管初始诱导后中转手术治疗对T4b食管癌有潜在疗效，但最佳的初始诱导治疗尚不清楚。
方法
将99例T4b食管癌患者随机分为放化疗组(A组，n=49)和化疗组(B组，n=50)作为初始诱导治疗。放化疗采用放疗(50.4Gy)联合顺铂和5-氟尿嘧啶。化疗组采用多西紫杉醇联合顺铂和5-氟尿嘧啶(DCF)2个周期。如可切除，则先行放化疗或化疗，然后行中转手术。如果不能切除，患者接受另一种治疗作为二次治疗。二次治疗后可切除者行中转手术。主要终点是2年总生存期。
结果
A组34例(69%)和7例(14%)在初治和复治后行中转手术治疗。在B组中，25例(50%)和17例(34%)在初次和二次治疗后进行了中转手术。初治和复治后R0切除率相似(78%比76%，P=1.000)。B组出现白细胞减少、中性粒细胞减少、发热中性粒细胞减少和腹泻等不良事件的发生率明显更高，A组原发灶的组织学完全反应率(40%比17%，P=0.028)和组织学淋巴结状态(P=0.038)较好。
结论
关键词
食管癌，T4，诱导治疗，中转手术
背景
胸段食管癌很容易穿透食管壁，因为这部分结构没有浆膜。食管癌可能侵犯邻近器官，如气管、支气管、主动脉、心包和肺。根据国际癌症控制联盟(Union For International Cancer Control)的TMN分类，侵犯气管、支气管或主动脉的食道癌相当于T4b病，占所有胸段食道癌的7.6-9.3%。T4b食道癌不论有或没有远处转移都被认为不适合手术。明确的放化疗(CRT)用于治疗T4b食管癌，但治疗结果令人不太满意。
如果T4的侵袭通过诱导治疗被逆转，转换手术(CS)可以是一种治疗选择。已有报道表明，临床T4b食管癌40~60Gy的放化疗可使32-60%的患者获得根治性切除，提示根治性切除有良好的预后。因此，放化疗已广泛应用于T4b食管癌患者的中转手术治疗之前。
另一种策略是从强诱导三联化疗开始，如多西紫杉醇联合5-氟尿嘧啶和顺铂(DCF)。其基本原理是，作为局部治疗，诱导化疗不如CRT，但当诱导化疗是手术和CRT相结合时，它等同于诱导CRT。此外，诱导化疗在控制微转移等全身疾病方面可能优于CRT。关于T4b食管癌诱导DCF化疗(DCF CT)的一些很大可能性的数据已经出现。
我们进行了一项2期研究，以验证在诱导治疗后可以切除的情况下，DCF CT是否优于CRT作为T4b食管癌的初始治疗。在这项研究中，我们比较了DCF、CT和CRT的治疗效果和不良反应。
患者与方法
（一）患者选择
这项研究是一项多中心、随机的2期试验。符合条件的患者年龄为20岁或以上，并经组织学证实为胸段食管鳞状细胞癌。每个人都做了CT检查。如果患者有cT4b胸段食道肿瘤侵犯主动脉、气管或支气管，无论淋巴结状况如何，肿瘤组表现状态为0或1，以及器官功能良好，患者都符合条件。
通过计算机断层CT扫描确定邻近器官的受累情况。当肿瘤侵犯到管腔或导致气管支气管树的气道畸形时，患者被诊断为气管支气管侵犯。主动脉侵犯的诊断是在食道、主动脉和脊柱之间的三角间隙脂肪平面消失：主动脉与脊柱之间有肿瘤性阴影；或CT上肿瘤与主动脉直接接触>90°。T4b诊断在每一个机构都进行，我们每3个月在参与机构召开多机构会议，并进行中心复查，以确保T4b诊断的确定性。计算机断层扫描也被用来排除远处转移。临床确定有锁骨上淋巴结转移的患者有资格纳入这项研究，因为在日本食管癌分类中，锁骨上淋巴结转移被认为是区域淋巴结转移。患者提供了书面的知情同意书。每个参与机构的机构审查委员会都批准了研究方案。这项研究已在日本临床试验登记处(JRCT)注册。
（二）随机化与治疗
根据机构和T4器官侵犯状况，患者被随机分配到预先放射治疗组(A组)或预先化疗(CT)组(B组)，采用计算机生成的随机化(长度为4的顺序排列块)。随机化集中执行，确保序列中的下一个分配被屏蔽(分配隐藏)。初始诱导CRT包括原发肿瘤、转移淋巴结和预防性照射区域，共28次，50.4Gy。上段食管癌的预防性照射部位包括双侧锁骨上窝和纵隔上淋巴结，中、下胸段食管癌的预防性照射部位包括双侧锁骨上窝和上纵隔淋巴结。同时行CT扫描，第1-4天、29-33天持续静脉滴注5-氟尿嘧啶(1000 mg/m2)，第1、29天持续静脉滴注顺铂(75 mg/m2)2小时。初始诱导DCF CT包括顺铂(70 mg/m2)静脉滴注2h，然后多西紫杉醇(70 mg/m2)静脉滴注2h，然后5-氟尿嘧啶(700 mg/m2)持续滴注5天，从第1天和第22天开始，共2个周期。对患者进行毒性监测。根据试验方案调整剂量以应对毒性。如果T4侵袭在初始治疗结束后被根除而没有远处转移，包括临床完全应答的患者，则行CS。如果初次治疗结束后肿瘤有T4b持续边缘浸润的可能性，则需进行二次诱导治疗，A组采用DCF CT，B组采用CRT。如果出现白细胞减少或中性粒细胞减少>3d、发热、中性粒细胞减少或≥3级血小板减少，则顺铂、5-氟尿嘧啶和多西紫杉醇在接下来的疗程中减少20%。如果出现≥3级口腔炎或腹泻，则5-氟尿嘧啶减少20%。如果出现≥2级肾毒性，则顺铂减少20%。CT扫描在最后一次CRT或DCF CT注射后8周内进行。所有参与手术的医生都可以使用任何手术途径和技术，包括开胸或开腹，淋巴结切除的范围，切除边缘和重建方法。如果术中观察到肿瘤侵犯邻近器官，是否同时进行联合切除取决于外科医生的判断。根治性手术后的辅助治疗没有具体说明。
（三）评估
根据不良事件通用术语标准4.0版对诱导期间CRT或CT的急性不良事件进行分级。根据世界卫生组织可测量疾病反应标准评价化疗的临床疗效。肿瘤完全缓解(CR)定义为肿瘤完全消退。部分缓解(PR)定义为减少50%以上。进展性疾病(PD)的定义是肿瘤大小增加超过25%或出现新的病变。不符合PR或PD标准的患者被定义为病情稳定(SD)。使用Clavien-Dindo分类系统评估并发症。我们确定≥2级并发症的患者有并发症。根据美国抗癌联盟第七版分类系统进行病理分期。根据日本食管病学会的标准对病理反应进行分级。肿瘤内存活的残存肿瘤细胞分级为：3级，无存活残存肿瘤细胞；2级，残存肿瘤细胞少；1b级，残存肿瘤细胞少于三分之二；1a级，残存肿瘤细胞超过2/3；0级，术前治疗无明显反应。
（四）结局
主要终点是2年总生存期。次要终点包括急性毒性反应、对初始诱导治疗的临床反应、手术并发症、R0切除、肿瘤消退分级、病理CR、无病生存期和总生存期。
统计分析
我们假设初始诱导DCF CT将使初始诱导CRT组的2年总存活率提高到35%，2年总存活率约为15%。在探索性显著性水平为20%，双侧α误差为0.1的情况下，效能为80%，假设遗漏率为10%，我们最初的目标是总共招募100名患者。使用社会科学统计软件包第二版软件(SPSS Japan，日本东京)进行统计分析。连续变量用均值±标准差表示。分类变量用数字(百分比)表示。用fisher精确检验比较分类变量。采用学生t检验比较连续变量。
结果
（一）病人特征
2014年3月至2018年9月，在日本的6家机构招募了101名患者。两名患者在登记后被确定为不合格。在符合条件的99例患者中，49例随机分为首次诱导CRT组(A组)和50例初始诱导CT组(B组)。两组之间的基线特征平衡性良好(表1)。
（二）不良事件和治疗依从性
表2总结了初始诱导治疗期间的血液学和非血液学毒性。B组3-4级白细胞减少或中性粒细胞减少(分别为88%和94%)比A组(分别为49%和41%)更常见，两组均P<0.001。B组3-4级腹泻发生率(20%)明显高于A组(0%，P=0.001)。B组发热性中性粒细胞减少的发生率也高于A组(52%比18%，P=0.001)。关于严重的副作用，B组有1例(2%)出现广泛的肠和结肠坏死，这名患者在广泛的肠切除后存活，但癌症治疗没有继续。A组和B组分别有2例(4%)和2例(4%)在食管瘤部位出现瘘管，A组3-4级食管炎发生率(14%)明显高于B组(14% vs 0%，P=0.006)。A组48例(98%)接受全量放疗，48例(98%)同时接受全量5-氟尿嘧啶(5-FU)和顺铂(DDP)治疗。46例(92%)完成2个FP周期，46例(94%)在2个FP周期内完成放射剂量强度>90%。在B组中，49例(98%)患者在第一个疗程中接受了全量DCT治疗。46例(92%)完成了2个DCF周期，44例(88%)在2个DCF周期内完成了>90%的剂量强度。二次诱导治疗的不良反应见http://links.lww.com/SLA/C680.补充表1。在二次诱导治疗中，A组3-4级白细胞减少或中性粒细胞减少的发生率明显高于B组(分别为100%和52%，P=0.005；91%和29%，P=0.002)。
（三）治疗期间的临床病程
治疗过程中的临床过程如图1和表3所示。在A组，初始诱导CRT缓解了T4期肿瘤的侵袭，34例患者认为可能实现完全切除肿瘤。4例患者在首次CRT诱导后证实有远处转移。其余11例因T4持续侵犯而行CT检查。在随后的CT检查中，有7例患者T4浸润被逆转，肿瘤被认为有可能被完全切除。A组41例(84%)行CS。B组T4浸润经初始诱导化疗逆转，25例肿瘤完全切除。1例患者在初次诱导化疗后证实有远处转移。3例患者分别因不良反应、脑血管病和认知功能障碍而停止方案治疗。其余21例患者因持续T4浸润而行CRT治疗。在随后的CT检查中，17例患者T4浸润减轻，肿瘤被认为有可能完全切除。最后，42名B组患者(84%)接受了CS治疗。A组诱导治疗后临床有效率(CR+PR)为30例(60%)，B组为26例(52%)(P=0.597)。总体而言，在初次治疗和二次治疗后能够接受CS的患者比例相似(84%比84%，P=1.000)，但A组能够接受一线治疗的患者比例高于B组(69%比50%，P=0.049)。从治疗开始到CS的时间相似(90天 vs 81天，P=0.178)。
（四）中转手术与术后并发症
诱导治疗后，A组41例(84%)和B组42例(84%)接受CS治疗。两组各有1例患者不能行食管切除术，因为术中发现了持续性肿瘤浸润。手术资料详见表4。A组38例，B组40例，均行食管切除淋巴结清扫重建术。A组2例施行全咽咽食管切除术。两期手术A组2例，B组1例。A组2例，B组3例，均行T4b器官复合切除术。
按CD分类的≥2级术后并发症总结如表5。总体并发症发生率相似(A组55%对B组59%，p=0.824)。并发症包括肺炎(27%)、喉返神经麻痹(15%)和吻合口漏(11.1%)。B组肺炎发生率高于A组，但差异无统计学意义(37% vs 18%，P=0.080)。吻合口漏的发生率相似(A组13% vs B组10%，p=0.738)，但发生吻合口漏的患者愈合时间A组明显长于B组(A组36天对B组15天，P=0.053)。其他并发症的发生率在两组之间没有显著差异。A组2例，再次行吻合口漏及纵隔脓肿冲洗引流。B组手术治疗气胸、颈部淋巴瘘、颈部手术部位感染。两组均未发生住院死亡。补充表2总结了首次诱导治疗后接受CS治疗的患者的术后并发症。
（五）组织学检查 组织学检查结果如表6所示。在接受中转手术的患者中，A组38例(96%)获得无切缘切除(R0切除)，B组38例(93%)获得无切缘切除(P=0.370)。在所有患者中，首次诱导治疗和二次诱导治疗后R0切除率两组相似(78% vs 76%，P=1.000)。A组病理结果完全消退(3级)的比例明显高于B组(40% vs 17%，P=0.028)。
A组病理结果达到次全或完全消退(2级或3级)的比例也高于B组(70%比52%，P=0.035)。两组间无淋巴结转移的患者比例相似，但B组pN2病变或以上患者的比例显著高于A组(10% vs 29%，P=0.049)。虽然A组切除淋巴结数明显低于B组(53.4 vs 67.0，P=0.008)，但两组阳性淋巴结数及阳性/切除量比值相似(2.0 vs 2.5，P=0.623；4.1 vs 3.7，P=0.805)。两组阳性淋巴结分布无明显差异(补充表3，http://links.lww.com/SLA/C680)。两组M1病变(锁骨上淋巴结受累)的比例相似(10%比7%，P=0.712)。A组肿瘤完全消退率(PYT0N0M0)显著高于B组(28% vs 10%，P=0.049)。在最初诱导治疗后接受中转手术的患者的组织学检查结果汇总在补充表4中，
讨论
这项前瞻性试验是一项2期研究，旨在评估T4b食管癌患者在随后的CS治疗之前进行DCF CT治疗是否优于CRT治疗。在这项研究中，我们比较了DCF、CT和CRT的治疗效果和不良反应。两组初治和复治后R0切除率差异无统计学意义(P>0.05)。另外，术前CRT组对原发肿瘤的病理治疗效果和淋巴结状态均高于术前DCF CT组(P<0.001)，DCF CT组与CRT组比较差异无显著性(P>0.05)。结果表明，CRT组在初始诱导治疗期间不良反应发生率较低。这是第一项前瞻性随机研究，比较中转手术之前CRT和DCF CT作为T4b食管癌的初始诱导治疗的效果。
这项研究表明，两组在初次和再次治疗后的R0切除率相似，这与我们预期的不同。我们假设首次治疗后的R0切除率在一期CRT组较高，但二次治疗后的R0切除率在一期DCF组较高。我们先前的回顾性研究比较了诱导式CRT和DCF CT，结果显示，术前DCF CT组的R0切除率为74%，而术前CRT组的R0切除率为42%。然而，在本研究中，术前DCF CT组和术前CRT组的R0切除率分别为76%和78%，R0切除率相似。在这项研究中，意想不到的结果是术前CRT组的R0切除率很高。这项研究的前CRT组R0切除率高的一个可能的解释是食管瘘形成的比率较低。在我们的回顾性研究中，术前CRT组和术前DCF CT组诱导治疗期间食管瘘的发生率分别为18%和4%，差异有统计学意义。然而，在本研究中，术前CRT组仅有4%的食管瘘形成，与术前DCF组的比例相似。术前CRT组瘘管发生率低的一个原因可能是CRT治疗方案的不同。以前报道的CRT方案是60Gy(2Gy×30)联合CT，而本研究的方案是50.4Gy(1.8Gy×28)，表明瘘管发生的频率很低。
本研究还表明，术前CRT组对原发肿瘤的病理反应明显高于术前DCF CT组。这一结果符合我们的预期。我们的回顾性研究对T4b食管癌的诱导CRT和DCF CT进行了比较，结果显示，术前CRT组的临床有效率高于术前DCF组(72%比64%)，病理反应良好的比例高于术前DCF组(57%比39%)。Ishikawa等人的一项研究报道了30例T4b食管癌患者在接受FP诱导和50Gy放疗后，60%的患者接受了R0切除，28%的患者得到率病理完全反应。根据Yano报道，在50例接受40-60Gy照射CRT治疗的T4b食管癌患者中，42%的患者接受了R0切除，29%的患者接受了病理完全反应。另一方面，Yokota等人进行的前瞻性诱导DCF CT研究显示，T4b食管癌患者中，42%的患者接受了R0切除，29%的患者得到了病理完全反应。COSMOS试验(COSMOS试验)显示，接受诱导治疗的患者中有8%获得了病理CR。24、25本随机前瞻性试验表明，在原发肿瘤中，术前CRT的病理效应比术前DCF CT更高。
这项研究的另一个重要结果是病理淋巴结状态的差异。两组切除阳性淋巴结的数目和阳性淋巴结与切除淋巴结的比例相似。两组各淋巴结站淋巴结转移率相似。术前CRT组病理性N2以上病变的患者比例明显高于术前DCF CT组。这些结果也与我们预期的不同。
我们假设术前DCF组的病理淋巴结阳性状态将低于术前CRT组，因为我们假设术前CRT组全身性控制将优于术前DCF组。术前CRT组淋巴结状态较低的一个可能原因可能是照射野的范围。在本研究中，照射范围包括原发肿瘤、转移淋巴结和预防性照射区域。这种宽广的照射野可能对病理淋巴结状态有很好的效果。Miyata et 等人报道72例行CS手术的临床T4b期食管癌患者，其预后因素包括R0切除和病理淋巴结状态。Shimoji等人对43例临床T4b食管癌患者的预后因素进行了调查。他们发现在临床T4b食管癌患者中，病理淋巴结状态和根治性切除是影响预后的因素。因此，病理结节状态的不同可能导致两组患者远期预后的差异。
这项研究表明，就不良事件而言，术前CRT也优于术前DCF CT。与术前CT治疗相比，术前放射治疗与较少的血液学毒性(如白细胞减少和≥3级中性粒细胞减少)以及非血液毒性(如腹泻和发热性中性粒细胞减少)相关。作为可切除食管癌的新辅助CT治疗，术前DCF期间的不良事件发生率高于术前DCF期间(腹泻，20% vs 15%；发热性中性粒细胞减少，52% vs 39%)。这可以用食管癌DCF化疗的不良反应受吞咽困难程度的影响来解释。Hagi等人报道了，在食管癌的三重新辅助化疗期间，吞咽困难与腹泻和发热性中性粒细胞减少显著相关。据报道，其机制与营养不良、肠粘膜萎缩和T4b食管癌患者肠道微生物区系变化有关；许多患者观察到严重的吞咽困难，这表明在术前DCF CT期间可能发生不良事件。
这项研究的短期结果包括在治疗效果和不良事件方面，术前CRT优于术前DCF CT。然而，这项随机对照试验的主要终点是2年总生存期。因此，有必要评估包括远处转移在内的长期预后和复发模式。
这项研究有几个局限性。首先，患者数量很少。第二个限制是T4b病在治疗前是如何诊断的。在这项研究中，内窥镜超声检查或支气管镜检查在治疗前没有常规用于诊断T4b病。然而，为了验证临床T诊断的准确性，定期在参与机构召开会议，并对包括计算机断层扫描图像在内的诊断成像进行集中审查。在未来的临床试验中，CT、内镜超声检查和支气管镜检查的适当联合应用应在方案中概述。第三，目前还没有影像学依据来确定诱导治疗后的可切除性。因此，在每个设施中都要对初次或再次治疗后的可切除性进行判断。然而，如上所述，也进行了中央审查以验证可切除性判定的准确性。
综上所述，作为T4b食管癌的诱导治疗，术前CRT在短期疗效和不良反应方面均优于术前DCF CT。为了确定最佳的诱导治疗，长期随访是必要的。当长期结果明确后，就有可能从候选方案中选择最佳的诱导疗法。
图形图例
图1 CONTORT图
CRT，放化疗；CT，化疗；AE，不良事件
表1.基线特征
表2.初始诱导治疗相关不良事件
表3.诱导治疗的临床反应
CS：中转手术
表4.手术结果
TPLE：全咽咽喉食管切除术
表5.术后并发症
表6.病理结果
LN：淋巴结
补充表1。二次诱导治疗相关不良事件
补充表2。初次诱导治疗后转行手术患者的术后并发症
补充表3各淋巴结站淋巴结转移发生率
LN 淋巴结；Rt 右侧 ；Lt 左侧；NA 不可行。
*1食管癌区域淋巴结按日本食管癌分类
*2食道区域淋巴结根据美国癌症分期系统联合委员会
补充表4 初次诱导治疗后接受中转手术患者的病理结果
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