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李相成教授
【引用本文】李相成，江王杰. 进展期胆囊癌行根治性切除手术的意义[J]. 中国实用外科杂志,2023,43(11):1244-1248.
进展期胆囊癌行根治性
切除手术的意义
李相成，江王杰
中国实用外科杂志,2023,43(11):1244-1248
摘要
胆囊癌恶性程度高，预后极差。根治性切除能延长进展期胆囊癌病人远期生存，其难点在于切除范围的选择以及淋巴结清扫的彻底性。近年来，外科治疗结合新型辅助治疗改变了胆囊癌传统治疗模式，大大提升了进展期胆囊癌外科治疗疗效，为进展期胆囊癌病人带来新的希望。
基金项目：国家自然科学基金项目（No.82273066）
作者单位：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）肝胆中心，江苏南京210029
通信作者：李相成，E-mail：drlixc@163.com
胆囊癌（gallbladder cancer，GBC）是胆道系统最常见的恶性肿瘤，约占所有胆道恶性肿瘤的2/3［1］。由于其特殊的解剖结构，隐匿的症状以及侵袭性生长、早期淋巴结转移的生物学特点，大多数病人在就诊时已处于晚期或者局部进展期。近年来，随着二代测序（NGS）、全外显子组测序（WES）、转录组测序（RNA-seq）和单细胞分离等组学技术的快速发展，人们对GBC发病机制的认识不断深入，GBC的治疗模式正在发生改变［2］。以往认定手术无法根治的病人在接受新辅助治疗后，近1/3的群体可以从手术治疗中获益［3］。此外，特异性靶点治疗、免疫治疗、疫苗治疗、生物治疗、纳米颗粒等新型治疗方案相继研发问世，并且在临床前和临床试验中得到了深入的发展。在这样的背景下，以根治性手术为主的综合疗法或许是进展期GBC病人实现长期生存的关键。
1 进展期GBC定义
尽管诸多研究对进展期胆囊癌的诊治提出见解，然而，当前仍然缺乏定义进展期胆囊癌的统一标准。不同团队对于进展期GBC的界定标准见表1。值得注意的是，大部分研究对局部进展期GBC仅做出了模糊的定义。样本量最大的研究来自印度塔塔纪念医院，Chaudhari等［4］对2010—2016年就诊的160例GBC病人进行回顾性分析并初步较为清晰地界定了进展期GBC的定义。随后，该中心于2016年开启一项POLCAGB研究，再次对局部进展期GBC进行细致的界定［5］。然而，这两项研究界定的进展期GBC标准主要是设定新辅助治疗的指针，而非从外科治疗角度考虑。龚伟等［6］借鉴胰腺癌临界可切除和局部进展期的概念，基于静脉切除后成功重建的可能性、是否需动脉切除重建以及大范围肝切除的可耐受性等方面，将局部进展状态的GBC分为临界可切除和局部进展期GBC，并提出明确的量化标准，为局部进展期GBC的外科治疗提供了重要参考。尽管如此，这些定义标准的诊治效能仍然需要大规模前瞻性研究验证。
2 进展期GBC外科治疗现状
根治性手术切除仍然是GBC的一线治疗选择，然而，仅有约10%的局部进展期GBC病人具备手术治疗的机会［11］。此外，进展期GBC的R0切除率低、术后高复发等问题依旧棘手。安德森癌症中心启动的一项国际多中心研究结果表明，T3～T4分期是GBC复发的独立因素，病人术后1年复发率高达40%［12］。龚伟团队开展了中国最大的GBC多中心队列研究（6159例），结果显示，34.26%的病人初次就诊时已丧失手术机会，而接受手术治疗的病人中，58.89%的病人达到R0切除，仍有近半数病例尚未达到根治［13］。加拿大蒙特利尔大学一项单中心回顾性研究结果显示，仅仅28.6%T3期GBC病人能达到R0切除［14］。因此，进展期GBC病人外科治疗的难点在于能否实现根治。
根治性手术是减少GBC复发，提升远期生存的关键。诸多研究表明，在确保R0切除的前提下，外科治疗仍能使进展期GBC病人获益，其5年生存率达到15%～17%［9, 15-16］。因此，笔者认为，根治性手术仍然是进展期GBC病人首选治疗方式，有效的术前评估，精准的术中操作，细致的术后并发症管控是实现长期生存的关键。
3 提升进展期GBC病人R0切除的关键
3.1 扩大切除范围 扩大切除范围是进展期GBC实现R0切除的前提，包括大范围肝切除、联合血管切除重建，胰十二指肠切除，扩大淋巴结清扫等。日本名古屋大学对单中心1996—2016共117例行大范围肝切除GBC病例进行回顾性分析，其结果提示，扩大肝切除可显著提高GBC病人总体生存率，且术后并发症发生率可控［17］。欧非肝胆胰协会（E-AHPBA）汇集19家欧洲医学中心的GBC病例，其分析结果认为，联合肝胰十二指肠切除术（HPD）提升了R0切除率，为进展期GBC病人提供了明显的生存益处［15］。马拉尼昂联邦大学Torres等［18］认为，在完成术前胆汁引流以及确保术后足够残存肝体积的前提下，推荐HPD在有经验丰富的肝胆胰外科专家的医学中心进行。
尽管如此，相关研究认为扩大切除术，尤其是HPD为进展期GBC病人带来的生存益处有待商榷［9, 19］。（1）HPD与病人术后肝功能衰竭、胰漏等并发症（50%）以及围手术期死亡率（20%）显著相关，过长的术后恢复时间反而阻碍了病人术后辅助化疗的实施；（2）病人能否实现R0切除和远期生存尚且存疑［9, 19-20］。研究报道，行HPD术后病人总体生存时间＜2年，R0切除率仅为20%［21-22］。鉴于以上争议，笔者认为，以HPD为代表的扩大切除能使进展期胆管癌病人获益的观点已基本达成共识［23-25］，表明HPD术式本身并不是导致不良预后的因素，而是与GBC这类肿瘤的生物学特征有关。接受HPD的GBC病人群体往往伴随早期淋巴结转移，肝脏、肝十二指肠韧带和胰头等脏器广泛累及，这些特征均代表不良的肿瘤生物学行为。因此，需要HPD扩大切除范围的进展期GBC可能在外科技术上可切除，但在肿瘤生物学行为上已属于不可切除。
然而，关于HPD是否是进展期GBC病人的手术禁忌证，笔者认为，选择适合HPD的特定GBC人群至关重要。日本名古屋大学的研究发现，起源于胆囊管的GBC行HPD术后往往预后良好，这可能与胆囊管GBC与肝外胆管起源较为接近有关［17］。另外，刘颖斌团队认为，排除N2或T4分期的进展期GBC病人，HPD术后中位生存时间可达17个月，显著优于当前对于不可切除胆道恶性肿瘤的一线Ⅲ期试验治疗结果，且HPD术后死亡率和并发症依旧可控。因此，对于特定进展期GBC人群，研究者认为在经验丰富的医疗中心可以常规开展［25］。然而，术前筛选胆囊管起源GBC、精准评估胆囊肿瘤浸润范围仍然困难，如何选择特定GBC人群仍然需要更多的大规模研究来进一步探索。
3.2 合适的淋巴结清扫范围 淋巴结转移是影响GBC病人预后的重要因素。GBC淋巴结转移取决于淋巴引流的方向，95 %的淋巴结转移通过胆总管周围淋巴结，经胰头后或门静脉旁淋巴结，回流至主动脉旁淋巴结。此外，部分淋巴结转移通过胆囊三角内的胆囊淋巴结，再经胰头后淋巴结、肝十二指肠韧带淋巴结，回流至主动脉旁淋巴结。除以上途径，GBC也可通过肝门周围淋巴结直接引流至腹主动脉旁淋巴结。淋巴结转移的准确评估依赖于术中淋巴结清扫的范围。清扫范围过小导致疾病进展评估不足；清扫范围过大会加大手术难度，风险更高。合适的淋巴结清扫范围是根治性手术的重要环节。进展期GBC病人行根治性手术前需常规对No. 16淋巴结进行活检，若为阳性，则提示远端转移，应视为手术禁忌证。
No.13a淋巴结处于GBC淋巴引流的关键环节。当前，争议之处在于，清扫No. 13a淋巴结能否使GBC病人获益。尽管AJCC、UICC指南均将No. 13a淋巴结排除局部淋巴结的范畴，但来自日本的研究结果表明，No. 13a 淋巴结转移的GBC病人预后与区域性淋巴结转移相似［26-27］，应将其纳入局部淋巴结的范畴。我国《胆囊癌诊断和治疗指南（2019版）》［28］推荐清扫No.8、No.12、No.13a淋巴结，无论No.13a淋巴结阳性与否；同时术中行No. 16淋巴结活检，如为阳性，则表示远处转移，丧失根治机会。由于各大指南对局部淋巴结的定义存在差异，胆囊癌的淋巴结清扫范围尚未达成共识。
笔者认为，进展期GBC首先要充分评估可切除性，对于这类病人，实现根治的困难不仅在于肿瘤侵犯脏器的切除难度，更需要考虑受累淋巴结清扫的彻底性。结合笔者中心经验，建议术中对进展期GBC病人行No. 13a、No. 16淋巴结活检。如果No. 13a淋巴结阳性，建议行No. 12、No. 8、No. 9及No. 13扩大淋巴结清扫。当No. 16淋巴结阳性，应当放弃根治性手术。
4 新辅助治疗对进展期GBC根治性手术的意义
新辅助治疗已逐渐成为GBC病人的治疗选择之一，诸多研究对新辅助治疗肿瘤降期后的可切除性再评估进行探讨。新辅助治疗的预期优势在于减小原发灶，消除影像学检查难以发现的微小转移灶，获取肿瘤生物学特性，提升R0切除率，降低术后并发症发生率等［29-30］。虽然新辅助化疗已被证明可以提高部分恶性肿瘤病人总体生存率，然而，目前尚无已经完成的Ⅲ期临床试验证明新辅助治疗对进展期GBC的有效性。一项正在进行的Ⅲ期临床试验（GAIN试验）旨在验证新辅助治疗在GBC病人中的优势。方案为术前术后GC方案（顺铂联合吉西他滨）3个周期联合手术比较术后GC方案3个周期联合手术，初步结果将于2024年公布，期待其成果能为GBC新辅助治疗提供更高级别的循证医学证据［31］。此外，国内外多家中心借鉴交界可切除胰腺癌的经验，尝试性对进展期GBC进行新辅助治疗。其回顾性分析结果显示，新辅助治疗有助于筛选具有良好肿瘤生物学行为的病人，与即刻手术的进展期GBC相比，新辅助治疗增加了可切除性，改善了进展期GBC病人总体生存，尤其是术前怀疑局部淋巴结阳性的GBC病人［8, 32-33］。龚伟等［6］基于其定义的进展期GBC标准，提出进展期GBC病人应术前进行新辅助治疗。然而，一篇纳入多项相关研究共474例进展期GBC病人的系统性综述认为，新辅助化疗仅对显著应答、能实现R0切除的进展期GBC病人有益，这部分病人仅占1/3；对于应答不明显病人，新辅助治疗会延迟手术时间，最终导致疾病的进展［34］。因此不推荐在进展期GBC病人常规应用新辅助治疗。
尽管新辅助治疗仍然存在争议，《胆囊癌诊断和治疗指南（2019版）》［28］明确指出，推荐局部进展期胆囊癌病人行术前新辅助化疗；对于瘤体大且深、粘连明显、手术切除有困难的病人，推荐行术前放疗。笔者认为，新辅助治疗能否获益的关键在于特定GBC病人的选择以及新辅助治疗后手术时机的精准把控［35］。当术前评估R0切除有困难，但病人全身状态、肝功能良好，受累脉管可完成切除重建，应尝试新辅助治疗。手术时机需要由专业的多学科综合治疗协作组（MDT）把控，当肿瘤达到缓解或部分缓解，显示解剖层面，可实现R0切除，即为最佳手术时机。
总体而言，进展期GBC的诊治对于外科医生仍然具有挑战。根治性手术能大大提升病人远期生存，然而，如何实现根治切除仍然是进展期GBC病人面临的难题。未来仍然需要通过大规模前瞻性研究，为进展期GBC制订统一规范的标准，并依据标准评估根治性切除的可行性以及新辅助治疗的必要性，制订个体化治疗方案，才能使病人最大程度获益。此外，外科医生不能盲目追求扩大手术范围以达到阴性切缘，除考虑外科技术上的R0切除外，还应兼顾肿瘤生物学特征，辅以多学科系统治疗，才能扩大外科手术效能，提升进展期GBC病人远期生存。
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（2023-08-19收稿）
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