根据最新的全球癌症统计数据，结直肠癌是全球第三常见的癌症类型，也是导致癌症相关死亡的第二大原因 [1,2] 。近年来，结直肠癌的发病率稳步上升，并且有年轻化的发病趋势 [3,4] 。早期结直肠癌患者缺乏典型症状，并且 20% 的结直肠癌患者在诊断时已经出现转移，其中肝脏、肺部、腹膜和局部淋巴结是最常见的转移部位 [5] 。转移性结直肠癌的预后不佳，5 年生存率仅为 12% [6] 。
随着新开发的化疗药物和靶向药物不断进入临床应用，以及多学科肿瘤治疗模式的日渐成熟，为延长晚期转移性结直肠癌患者的总体生存期带来了新的希望。 本病例介绍了一名女性晚期直肠癌患者，经历了多次肿瘤复发和转移，接受了七次手术，目前已经存活了 86 个月 [7] 。
患者情况
基本信息：患者女，51 岁。2015 年 10 月因排便习惯改变被收入院进一步检查。六个月前，患者发现自己排便的频率增加且是稀便并带有鲜血，在排便前感到肛门坠胀、大便里急后重及排便不尽。
手术史：因子宫肌瘤接受子宫全切术。
既往史：糖尿病，但无需服用药物。
个人史：无殊。
体格检查：下腹部有压痛，直肠触诊发现距离肛门 7 cm 处右后壁约 3×3 厘米的肿块。
诊断过程
肠镜检查结果：距离肛门 7 厘米处有一块花菜状的肿块。
病理检查结果：直肠乙状结肠交界处癌。
肿瘤标志物结果：CEA 85.2 μg/L ↑,CA199 82.1 kU/L↑。
影像学检查：全身 CT 显示局部肠腔明显狭窄，软组织有不均匀密度和强化的质影（图 1A），直肠和乙状结肠交界处肠壁显著增厚伴有多个淋巴结肿大（图 1B）。
手术情况：患者行腹腔镜下直肠癌根治手术，术中探查发现右侧直肠壁有一块 5 cm×4 cm 的肿块穿透浆膜层并与右侧腹膜和卵巢紧密黏连，阴道顶端可见 2 个移性癌结节，同时切除右侧卵巢和转移性癌结节（图 1C）。
术后病理：直肠中度分化黏液腺癌，浸润整个肠壁并侵袭血管和神经，并可见系膜淋巴结（4/14）和右侧卵巢转移。
术后分期：直肠中度分化腺癌（pT4bN2aM1b IV 期）。
免疫组化结果：CK（+）、CDX-2（+）、P53 30%（+）；微卫星稳定性（MSS：MLH1（+）、MSH2（+）、PMS2（+），Ki-67 40%（+）（图 1D）。
基因检测：KRAS-G12D 位点突变。
图 1 手术前后病理学检查结果：术前 CT 扫描显示直肠和乙状结肠交界处肠壁明显增厚，软组织呈不均匀密度阴影（A）。增强 CT 扫描显示直肠乙状结肠交界处软组织呈不均匀强化阴影，局部肠腔明显狭窄（B）。肠道中的一部分（直肠肿块）全长 18 厘米，周围 6-8 厘米，其中一端距离切缘 6 厘米，另一端有 8 厘米菜花状肿块，大小为 7 cm x 5 cm x 2 cm（C）。直肠肿块的癌组织呈不规则腺管状和筛状排列，浸润整个肠壁，并穿破浆膜层。癌细胞明显异形，核大、染色深、有频繁的有丝分裂形态（D）。
第一、二次手术过程
2015 年 10 月，患者接受了腹腔镜下根治性直肠癌和右侧卵巢切除手术，术后接受六周期 XELOX 方案（奥沙利铂和卡培他滨）化疗。
2016 年 12 月，患者进行了盆腔 CT 和 MRI 的随访，发现转移病灶持续进展，且左髂外动脉前方肿块显著增大。
2017 年 8 月，腹腔镜探查显示左髂部血管前方有一个 3 cm × 4 cm 不规则肿块，切除左卵巢和转移病灶。术后接受六周期 FOLFIRI 方案（伊立替康、5-FU 和左亚叶酸钙）化疗。
第三次手术过程
2019 年 11 月，患者随访发现影像显示盆底吻合口右侧占位性病变，与阴道残端右壁界限不清，并侵犯周围筋膜和右肛门提肌，考虑为肿瘤复发。 患者接受局部放疗和二线化疗方案：FOLFIRI+贝伐珠单抗。
2021 年 3 月，患者行腹腔镜下部分直肠切除术和乙状结肠造口术。
第四次手术过程
2021 年 6 月，患者影像学复查显示直肠残端占位性病变持续增大，考虑肿瘤复发。在多学科讨论后， 患者行射频消融及 125I 粒子植入术，三线治疗改为瑞戈非尼并考虑使用 TAC102。
第五至第七次手术过程
2022 年 7 月，患者影像学复查再次观察到直肠残端肿块，同时右侧直肠残端存在广泛浸润性病变（图 2A-C）。考虑到几乎所有药物都未能控制疾病，放疗和粒子植入也未能控制肿瘤进展，与多学科团队讨论后向患者提出了 全盆腔脏器切除的建议，积极讨论后， 患者接受全盆腔脏器切除术（直肠、肛门、膀胱、阴道和骶骨的横骨切除）。
2022 年 9 月，由于手术创面过大，自我愈合困难，患者的下背部行游离肌皮瓣移植和皮肤和皮下坏死组织去除（图 2F）。
图 2 盆腔清除手术前肠镜检查、CT 检查、术后病理和重建：CT 扫描显示右侧直肠残端旁边有一个类似于肿块状的稍低密度阴影。病变与右侧阴道壁和盆腔后软组织之间分界不清，侵犯了周围的系带筋膜和右腰提肌。直肠腔被压迫和变形 (A-C)。经由肛门观察到盲端距肛门 8 cm 处，肠黏膜覆盖白色物质 (D)。癌组织侵入整个肠壁、整个阴道，涉及周围条纹肌组织和脂肪组织，局部膀胱黏膜脱出，局部浆膜层和肌层坏死 (E)。盆腔清除手术后，患者接受了游离肌皮瓣移植术 (F)。
图 3 患者治疗过程一览
截至 2023 年 1 月，该患者被确诊为晚期直肠癌已有 7 年，接受了 7 次手术，并且存活时间长达 86 个月。患者的肿瘤标志物在全盆腔脏器切除术后的常规随访中没有升高。尽管手术后患者需要使用造口袋，但其已经能够独立生活且身体活动基本无限制，FACT-C（癌症治疗功能评估-结直肠）测试显示该患者生活质量良好。
病例探讨
近年来，早发性结直肠癌 (early-onset colorectal cancer, EOCRC) 因其发病率的惊人增长而受到广泛关注。来自欧洲注册研究的最新数据显示，在过去 25 年中，20-49 岁患者的 CRC 发病率急剧上升 [8,9] 。
多项研究表明，EOCRC 临床特征和生物学行为与传统 CRC 有显著差异。在 EOCRC 中发现更多侵袭性病理因素，包括更高的肿瘤分级、淋巴血管浸润、神经周围浸润和血清 CEA 升高，并与更差的生存期相关 [10] 。
本病例患者存在 KRAS-G12D 突变，这在很大程度上预示了她的预后不良。同时患者在治疗过程中发现卵巢转移，从胃肠道转移到卵巢的肿瘤被称为 Krukenburg 肿瘤，这是一种非常罕见的卵巢转移恶性肿瘤，发病率为 0.16/100,000 [11] 。Krukenburg 肿瘤的预后很差，无论采用何种治疗方法，局部转移的中位生存期为 23 个月，广泛转移的平均生存期为 14 个月 [12] 。
然而，到目前为止这位患者已经活了 86 个月，对其长期生存的分析如下:
(1) 尽管多次复发并累及附近器官，但患者没有肝或肺转移的迹象。
(2) 近年来，围手术期护理、手术技术和多学科团队方法的改进降低了全盆腔脏器切除（PE）手术死亡率，增加了复发和转移局限于骨盆的直肠癌的治疗机会 [13,14] 。 在这个病例中，患者切除了阴道、膀胱、肛门、直肠和骶骨，全盆腔脏器切除可能是无远处转移的直肠癌患者长期生存的唯一希望 [15] 。
(3) 患者几乎所有手术都实现了 R0 切除。根据多项研究，切缘状态是复发性直肠癌全盆腔脏器切除预后的最重要预测因素。
对于晚期结直肠癌患者的远处转移切除治疗的价值，目前尚无临床共识。日本 CRC 治疗指南建议，如果患者能够耐受，并且原发结直肠癌和转移性病变都是完全可切除的，则对转移性病变进行手术治疗 [6] 。根据 Bologna 多学科直肠癌组的研究结果，行转移性切除术的患者有较长的生存期 [16] 。 未来需要更多的研究来充分了解远处转移切除治疗的作用，以便为晚期结直肠癌远处转移患者提供更有效的治疗策略。
在过去的 30 年里，KRAS 突变患者一直处于无药状态，但目前在靶向 KRAS 治疗结直肠癌方面有了新的进展。一些研究小组已经报道了直接 KRAS 小分子抑制剂的发展，这些抑制剂直接结合 KRAS 并抑制核苷酸交换或阻断 RAS-GTP 与 SOS 之间的相互作用 [17-20] 。此外，一种靶向 RAS 突变肿瘤的细胞质穿透抗体 RT11，已在临床前研究中显示，与西妥昔单抗联合使用可克服耐药 [21] 。此外，免疫疗法在胃肠道肿瘤的治疗中已显示出临床前景，自体 T 细胞移植治疗 KRAS G12D CRC 有望进入临床实践 [22] ，这可能会告别 KRAS「 不治之症 」 的时代。
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作者： uu； 编辑：HUan
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