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2023年美国肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）于当地时间1月19日至21日盛大召开，作为一年一度全球瞩目的消化道领域重磅国际学术会议，为我们带来诸多研究最新进展。结直肠癌是全球发病率第三，死亡率第二的恶性肿瘤[1]，其相关研究进展一直备受学界关注。借此契机，医学界肿瘤频道诚邀陈治宇教授结合此次相关研究热点，就ASCO GI上结直肠癌领域相关研究进行解读，并发表个人学术观点。
前沿探索，追踪ASCO GI结直肠癌新进展
以下陈治宇教授结合ASCO GI中公布的相关研究数据，并根据结直肠癌领域相关研究热点，带来了两项口头报告的摘要解读。分别为循环游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）的相关研究及一项局部进展期直肠癌（LARC）全程新辅助治疗（TNT）的研究长期结果。
陈治宇教授介绍道：“cfDNA是一种血液或体液中游离于细胞之外的DNA，患者在术后由于细胞破坏从而释放出来，包括正常细胞和肿瘤细胞，可协助检测出微小残留病灶（MRD），对于判断患者预后有重要意义。ctDNA来源于肿瘤细胞，属于cfDNA的一部分。根据该项Ⅰ期-Ⅲ期CRC切除术后循环cfDNA动力学及其对MRD检出率的影响研究[2]结果，提示术后2周内所有患者cfDNA立即升高，但随后的2-8周内，尤其是4-8周内逐渐下降，MRD的检测率在这一阶段稳定。其次，Ⅰ期至Ⅲ期的患者中，Ⅲ期ctDNA检出率更高，符合既往研究分期越晚，检出率越高的观点。可能由于破坏的肿瘤细胞的影响，术后第1周ctDNA阳性率较高。cfDNA浓度在术后前2周显著升高，同时较高的cfDNA浓度不影响ctDNA检测。该研究结果表明标准MRD检测窗口最早可在手术后2周开始。”
另一项研究为NRG-GI002研究的长期结果[3]，研究纳入了MSS型LARC的Ⅱ/Ⅲ期患者，随机分配至CA组（新辅助FOLFOX+放化疗+8至12周后手术）。EA1组和EA2组分别在化疗的同时加入维利帕尼和帕博利珠单抗，研究设计见图1。主要终点：直肠新辅助(NAR)评分(降期量化)，次要终点：病理完全缓解（pCR），临床完全缓解（cCR）率，总生存期（OS）和无病生存期（DFS）。研究结果提示：无论是维利帕尼或帕博利珠单抗用于TNT时，未经挑选患者的短期预后均无显著改善。尽管帕博利珠单抗用于TNT在NAR评分、其他短期结果或DFS方面没有显著改善，但与3年OS改善相关。
图1 NRG-GI002 (TNT研究)设计图
图2 （EA1)：DFS和OS曲线图
图3 （EA2)：DFS和OS曲线图
FRESCO-2健康相关生活质量研究解读
陈治宇教授表示：“FRESCO-2研究是一项全球随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，此次ASCO GI上首次公布了FRESCO-2研究的健康相关生活质量(HRQoL)相关数据[4]。686例患者接受治疗（呋喹替尼组：456例 vs 安慰剂组：230例），呋喹替尼组和安慰剂组基线和治疗期间的ECOG PS评分具有可比性。治疗后ECOG PS较基线增加≥1分的患者百分比在呋喹替尼组中为52.1%，在安慰剂组中为54%。提示安慰剂组体力状况更容易恶化。同时，基于整体健康状况QLQ-C30和EQ-5D-5L VAS评分提示，呋喹替尼组较安慰剂组能够延缓患者状况的恶化时间（mTTD）。”
图4 呋喹替尼组和安慰剂组森林图（F：呋喹替尼组；P：安慰剂组）
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FRESCO-2研究中，主要研究终点mOS：呋喹替尼组对比安慰剂组提高了2.6个月(7.4 月vs 4.8 月；HR=0.66）。次要研究终点mPFS：呋喹替尼组对比安慰剂组提高了1.9个月（3.7 月 vs 1.8月; HR=0.32）。
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FRESCO-2研究结果与FRESCO研究获益基本一致。为全球mCRC患者提供了安全可靠的治疗选择，有望撼动全球mCRC三线诊疗格局。
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HRQoL数据显示呋喹替尼延迟了患者状况恶化的时间，呋喹替尼为晚期结直肠癌患者带来生存时间和生活质量的双重获益。
呋喹替尼兼顾长生存&优生活
陈治宇教授提到其所在的临床试验中心早期参与了呋喹替尼开展的Ⅰ期临床研究，也亲身经历了呋喹替尼这一药物的研发过程：“呋喹替尼与其他TKI药物的不良反应类似，未出现新的安全性信号，整体耐受性良好，常见的不良反应例如高血压、乏力和手足综合征，均可控可管理。在我所诊治的患者中，有一例患者在2020年初开始接受呋喹替尼治疗的三线治疗，目前仍在继续用药，随访至今已获得了超过3年的PFS。”
在FRESCO研究[5]中，呋喹替尼治疗组患者的中位OS达到9.3个月，相比安慰剂组显著延长2.7个月，患者死亡风险相对下降35%，HR=0.65（95%CI，0.51-0.83；P＜0.001）；中位PFS也达到3.7个月，相比安慰剂组显著延长1.9个月，疾病进展风险相对下降了74%，HR=0.26（95%CI，0.21-0.34；P＜0.001）。基于关键Ⅲ期FRESCO研究的显著获益，呋喹替尼获得《中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南》mCRC三线治疗的Ⅰ级推荐（ⅠA类证据）。
结直肠癌领域未来展望
陈治宇教授认为：“随着对疾病的不断探索和新技术的应用，潜移默化地推动临床实践的进步。ctDNA作为NGS检测的新技术，在转移性结直肠癌和可切除结直肠癌中均进行了相关研究探索。同时，我所在的临床试验中心也正在开展ctDNA用于结直肠癌肝转移的相关研究，以判断该类患者的生存预后，协助制定诊疗方案。”
另外，陈治宇教授还提到：“对于LARC的治疗，既往新辅助放化疗+手术+辅助化疗的‘三明治’治疗模式，越来越受到TNT模式的挑战，在围手术期治疗的不断探索以获得更优的治疗效果。免疫治疗方面，2022 ASCO上免疫药物治疗MSI-H/dMMR型LARC患者，可实现100%的cCR，且无需行放化疗或手术治疗[6]。同时，越来越多的免疫联合治疗带来了新突破，也是未来的研究探索方向。”
总结
最后，陈治宇教授对晚期肠癌最新进展进行了相关总结：“近年来，免疫治疗的开展如火如荼，为诸多瘤种带来了革命性的变革，相较而言，其在结直肠癌领域的疗效较为有限。但正如前面所提到的两项研究，如ctDNA新技术的应用，非手术方案的探索均在潜移默化地推动结直肠癌临床实践的进步。另外，本次大会公布的FRESCO-2研究HRQoL数据，显示呋喹替尼延迟了患者状况恶化的时间，证明呋喹替尼为晚期结直肠癌患者带来生存时间和生活质量的双重获益。通过药物的谨慎布局，选择合适的治疗方案，为患者争取尽可能长的生存时间，以获得更好的生存结局。
专家简介
陈治宇 教授
博士 主任医师 硕士研究生导师
复旦大学附属肿瘤医院 消化肿瘤内科
CSCO神经内分泌肿瘤专家委员会委员
CSCO胃肠间质瘤专家委员会委员
上海市抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会整合肿瘤学分会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会青年委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员兼青委会副主任委员
上海市抗癌协会大肠癌专委会委员
上海市抗癌协会肝胆胰肿瘤综合治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会胃癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员
《肿瘤学年鉴》中文版胃肠肿瘤专刊编委
参考文献：
[1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
[2]Stacey A. Cohen,et al.Kinetics of postoperative circulating cell-free DNA and impact on minimal residual disease detection rates in patients with resected stage I-III colorectal cancer.2023 ASCO GI Abstract#5.
[3]Thomas J.et al.Long-term results from NRG-GI002: A phase II clinical trial platform using total neoadjuvant therapy (TNT) in locally advanced rectal cancer (LARC).2023 ASCO GI Abstract#7.
[4]Alberto F.et al. Health-related quality of life (HRQoL) associated with fruquintinib in the global phase 3, placebo-controlled, double-blind FRESCO-2 study.2023 ASCO GI#Abstract 67- Poster.
[5]Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Jun 26;319(24):2486-2496.
[6]Cercek A, et al. ASCO 2022: Abstract LBA5.
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