前言
神经内分泌肿瘤（NENs）分为预后较好的神经内分泌瘤（NETs）和预后较差的神经内分泌癌（NECs），目前临床中对于NENs的探索仍显不足，依旧存在大量未被满足的患者需求，亟待新型治疗方案改变临床诊疗格局。在2024年ASCO GI大会中，两项针对NENs进行的临床研究分别公布了最新结果，其中NETTER-2研究探索了放射性配体疗法这一新策略在NETs一线治疗中的应用，NABNEC研究为NECs提供了新的治疗选择。医脉通编辑将上述两项研究的详情整理如下，以飨读者。
NETTER-2研究：放射性配体疗法一线治疗GEP-NETs
研究背景
目前，对于高级别、高分化的胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NETs），尚无得到公认的一线治疗方案。不同于传统的全身治疗、放疗以及手术治疗，放射性配体疗法（RLT）是一种被寄予厚望的新型癌症治疗方法，既往的NETTER-1研究显示，对于生长抑素受体阳性（SSTR+）的G1/G2级NETs，177Lu-DOTATATE联合奥曲唑长效缓释（奥曲唑LAR）治疗显示出了令人振奋的抗肿瘤活性，中位无进展生存期（PFS）获得显著改善（28.4个月 vs. 8.5个月）。基于此，III期NETTER-2研究评估了177Lu-DOTATATE在G2/G3级GEP-NETs患者一线治疗中的应用。
研究方法
研究的纳入标准为登记前6个月内新确诊的SSTR+高级别G2或G3（Ki-67≥10%且≤55%）级晚期GEP-NETs。患者随机分配（2:1）接受4个周期的177Lu-DOTATATE（4×7.4 GBq）联合奥曲肽LAR（30 mg）治疗，治疗间隔为8周，随后仅接受奥曲肽LAR治疗，治疗间隔为4周（177Lu-DOTATATE组），或接受每4周60 mg奥曲肽LAR治疗（对照组）。随机分层因素为肿瘤级别（G2 vs. G3）和肿瘤原发部位（胰腺 vs. 其他）。主要研究终点为根据RECIST v1.1进行中心评估的PFS，关键性次要终点为客观缓解率（ORR）。研究设计如图1所示。
图1 研究设计
研究结果
研究共纳入226例患者（177Lu-DOTATATE组，n=151；对照组，n=75），主要的肿瘤起源部位为胰腺（54.4%）和小肠（29.2%），35.0%的患者为G3级肿瘤。如表1所示，两组患者基线基本平衡。
表1 患者基线
177Lu-DOTATATE的中位累积治疗剂量为29.2 GBq，87.8%的患者接受了全部的4次治疗。针对PFS的分析显示，177Lu-DOTATATE组和对照组的中位PFS分别为22.8个月（95%CI：19.4-NE）和8.5个月（95%CI：7.7-13.8），差异存在统计学意义（分层HR=0.276，95%CI：0.182-0.418；p＜0.0001），如图2所示。
图2 PFS分析
两组的ORR分别为43.0%和9.3%（分层HR=7.81，95%CI：3.32-18.4；p＜0.0001），177Lu-DOTATATE组中8例患者实现完全缓解（CR），如表2所示。
表2 ORR分析
在所有预先指定的统计学和预后亚组中，PFS和ORR分析均与总体人群表现一致。
安全性分析显示，177Lu-DOTATATE组和对照组任意级别治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为69%和59%，其中≥3级TRAE的发生率分别为16%和4%。对于RLT领域特别关注的不良事件，177Lu DOTATE组中3/4级白细胞减少症、贫血和血小板减少症的发生例数均≤3例，1例患者发生骨髓增生异常综合征，如表3所示。
表3 安全性分析
研究结论
NETTER-2研究是第一项在实体瘤中评估RLT应用于一线治疗的III期临床试验，其结果提示，与高剂量奥曲肽LAR相比，177Lu-DOTATATE显著延长了新确诊晚期G2/G3级GEP-NETs患者的PFS，并表现出有临床意义的ORR改善。治疗的安全性符合177Lu-DOTATATE的既往安全谱。这是第一项证实RLT一线治疗有效性的随机对照研究，或将改变GEP-NETs的临床实践。
NABNEC研究：白蛋白紫杉醇+卡铂治疗GI-NECs
研究背景
胃肠道神经内分泌癌（GI-NECs）是一种罕见的侵袭性癌症，其预后较差，且迄今为止尚未建立标准治疗方案。根据小细胞肺癌的治疗数据，依托泊苷+卡铂被认为是G3级GI-NENs的治疗方案之一。另有数据显示，紫杉醇对于GI-NECs同样存在抗肿瘤活性，但目前尚无研究评估白蛋白紫杉醇在GI-NECs中的应用情况。NABNEC研究旨在确定卡铂+白蛋白紫杉醇在晚期G3级GI-NECs治疗中的抗肿瘤活性、安全性和耐受性。
研究方法
NABNEC研究是一项随机、非比较、II期研究，研究的纳入标准为患有晚期和/或转移性不可切除GI-NECs的成年患者，患者被随机分配接受白蛋白紫杉醇（100 mg/m²，qw）+卡铂（AUC=5，d1，q3w）治疗（试验组），或接受卡铂（AUC=5，d1，q3w）+依托泊苷（100 mg/m²，d1-3，3w）治疗（对照组）。随机分层因素为研究机构、Ki-67表达水平（＜55% vs. ≥55%）、肿瘤原发部位（胰腺 vs. 其他）以及FDG-PET摄取和/或亲和能力（＜10% vs. ＞10%）。主要研究终点是根据RECIST v1.1评估的ORR，次要研究终点包括PFS、总生存期（OS）、安全性和生活质量，如图3所示。
图3 研究设计
研究结果
自2016年9月至2021年12月，研究共纳入60例患者，在对照组纳入12例患者后，研究终止了随机化。最终对照组共纳入12例患者，试验组随机化阶段共纳入25例患者，单臂阶段共纳入23例患者，共计48例患者。患者基线如表4所示。
表4 患者基线
分析显示，NABNEC研究达到了主要终点。试验组的ORR为53%（95%CI：38%-69%），而对照组为42%（95%CI：16%-71%），如表5所示。
表5 ORR分析
如图4所示，两组间的PFS无显著性差异。对照组的中位OS为4.2个月，24个月OS率为17%，试验组分别为5.7个月和25%。
图4 PFS分析
安全性分析显示，试验组的3级毒性发生率更高（52% vs. 42%），试验组的不良事件发生详情如表6所示。
表6 安全性分析
研究结论
卡铂+白蛋白紫杉醇联合治疗是G3级GI-NENs的一种有效治疗方案，研究者建议进行后续的III期研究对该方案进行进一步评估。
参考文献 1. Simron Singh, [177Lu]Lu-DOTA-TATE in newly diagnosed patients with advanced grade 2 and grade 3, well-differentiated gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: Primary analysis of the phase 3 randomized NETTER-2 study. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 3; abstr LBA588) 2. Lorraine A. Chantrill, et al. NABNEC: A randomised phase II study of nab-paclitaxel in combination with carboplatin as first line treatment of gastrointestinal neuroendocrine carcinomas (GI-NECs). J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 3; abstr 589)
撰写：Babel
审校：Squid
排版：Babel
执行：Squid
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