近期，2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（2024 ASCO GI）在加利福尼亚州旧金山举行。在本次会议上，多项围绕呋喹替尼/呋喹替尼联合方案在转移性结直肠癌（mCRC）一线维持治疗的相关研究相继公布。《中国医学论坛报》特邀复旦大学附属肿瘤医院彭俊杰教授、李文桦教授和复旦大学附属中山医院刘天舒教授，针对相关研究进行分享，现将访谈精要总结如下。
彭俊杰教授、李文桦教授：呋喹替尼联合卡培他滨用于mCRC一线维持治疗的初步疗效评价
彭俊杰 教授
医学博士，复旦大学附属肿瘤医院大肠外科主任医师
中国抗癌协会大肠癌专业委员会肝转移学组委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）营养专业委员会委员兼秘书
上海市抗癌协会结直肠癌专业委员会候任主委
上海市抗癌协会青年理事
中国抗癌协会肿瘤遗传协作组委员、秘书
中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会（CSCRS）青年委员
中国医师协会外科医师分会结直肠癌MDT专业委员会青年委员
李文桦 教授
复旦大学上海医学院肿瘤学系，肿瘤学博士
复旦大学附属肿瘤医院消化肿瘤内科，副主任医师
CSCO青年专家委员会委员
上海市抗癌协会遗传性消化道肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
上海市抗癌协会肝胆肿瘤综合治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会大肠癌专业委员会肝转移转化治疗学组委员
01
目前mCRC的一线治疗和维持治疗常规会采取哪些治疗方式？在维持治疗方面开展探索是出于怎样的考虑？
彭俊杰教授
mCRC一线治疗以化疗联合靶向治疗药物为主，靶向药物的选择需要根据患者的基因分型进行选择。这一治疗策略的有效率整体上较为满意，RAS野生型患者接受化疗+西妥昔单抗的有效率可以达到80%，RAS突变型患者接受化疗+贝伐珠单抗的有效率也可以达到60%[1]。
然而，mCRC治疗仍面临着严峻的问题，首先是mCRC的治疗药物十分有限，很多患者在后线治疗中没有合适的药物，其次化疗药物不良反应较多，尽管患者的肿瘤能够得到控制，但由于耐受性较差，不能持续应用化疗药物进行治疗。因此，为了在延长生存的基础上改善患者的生活质量，临床上会采用“打打停停”的间歇给药策略[2]。在早期的一些研究中，研究者探索了间断化疗的策略，即在“化疗假期”间不进行治疗。此后，一些耐受性良好的口服靶向药应用于临床后，研究者们开始探索在“化疗假期”给予患者口服靶向药，从而在维持治疗期间也能够尽可能抑制肿瘤进展[3]。随着mCRC维持治疗的理念逐渐深入人心，也有越来越多的研究开始探索维持治疗的方案。但无论如何，维持治疗的强度终究不及标准的化疗方案，患者面临着疾病进展的风险，因此如何进一步提高维持治疗的有效率，从而实现兼顾生存质量和生存时间的目标，是临床医生关心的话题。
呋喹替尼是VEGFR-1/2/3的特异性抑制剂，在mCRC三线治疗中显示出了良好的安全性和疗效，因此我们设计了这样一个研究，尝试探索呋喹替尼在一线维持治疗中的应用前景。
02
此前呋喹替尼在mCRC三线治疗中的疗效和安全性已经得到了两项大型Ⅲ期临床研究的验证，在本次一线维持治疗的探索中，呋喹替尼的表现如何？
李文桦教授
呋喹替尼在此前的大型临床研究（FRESCO[4]、FRESCO-2[5]）中均取得了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的延长，成为mCRC三线治疗的有力证据。本研究中，我们开展了呋喹替尼用于一线维持治疗的优效性试验，对比呋喹替尼联合化疗与标准化疗的疗效，主要终点是PFS。
研究纳入了经至少6个周期一线标准化疗后获得疾病控制的mCRC的患者，在Ib期研究中我们探索了患者接受呋喹替尼和卡培他滨的剂量。此前在ESMO上公布的结果中，我们通过安全性导入阶段对治疗耐受性和安全性评估后，最终确定了呋喹替尼3 mg的联合给药剂量。在II期研究中，患者按1:1的比例随机接受呋喹替尼（RP2D，3mg，给药3周、停药1周）+卡培他滨或卡培他滨单药治疗。
截至2023年9月10日，共有34例患者纳入研究，其中26例患者可评估。呋喹替尼+卡培他滨组（n=14）和卡培他滨单药组（n=12）的中位年龄分别为61.5岁（39-78岁）和57.5岁（32-75岁），主要原发肿瘤侧为左侧（64.3%/66.7%），约一半的患者存在RAS突变（50.0%/58.3%）。大多数患者之前都接受过贝伐珠单抗（57.1%/58.3%）或西妥昔单抗（35.7%/25.0%）治疗。
结果显示，相比单药组，呋喹替尼+卡培他滨组mPFS显著改善（9.1个月vs 3.8个月，HR=0.289，95%CI 0.083-1.01，P=0.039）。同样，呋喹替尼+卡培他滨组的客观缓解率（ORR，21.4% vs 0%）和疾病控制率（DCR，92.9% vs 66.7%）均得到改善。在安全性方面，呋喹替尼+卡培他滨方案主要的不良事件（TEAEs）为高血压、口腔粘膜炎、声音改变等。整体而言，呋喹替尼+卡培他滨在mCRC一线维持治疗中可延长mPFS 5.3个月，且不良事件整体可控。
03
您认为呋喹替尼能够在mCRC一线维持治疗中发挥作用的内在原因有哪些？
李文桦教授
维持治疗的目标是在尽可能降低不良反应的同时获得较好的肿瘤控制效果，氟尿嘧啶类±贝伐珠单抗是临床中目前较为公认的mCRC维持治疗方案。呋喹替尼是VEGFR-1/2/3的特异性抑制剂，能够通过抑制肿瘤血管生成和信号通路的激活来抗击肿瘤的生长。此前，呋喹替尼在mCRC三线治疗中的大型临床研究结果表明，呋喹替尼有望兼具良好的抗肿瘤活性和耐受性[4-5]，提示呋喹替尼在mCRC的治疗中可能具备更多的潜力。
基于我们研究目前入组患者的初步数据分析结果，显示一线维持治疗中应用呋喹替尼联合卡培他滨获得了颇具前景的疗效，mPFS明显提高。从给药方式上来说，呋喹替尼与卡培他滨均为口服药物，相对于静脉给药的方案能够降低患者来往医院的频次，减少住院时间，一定程度上更好地兼顾患者生活质量需求。
04
基于本次研究的结果，您认为呋喹替尼在转移性结直肠癌前线应用的前景如何？未来还有哪些可探索的方向？
彭俊杰教授
呋喹替尼在mCRC领域的应用目前还集中于后线治疗，作为国产创新抗肿瘤药物，需要不断地探索在前线治疗的应用价值，才能让更多mCRC患者获益于呋喹替尼。在本次研究中，呋喹替尼联合卡培他滨的应用在延长PFS方面取得了积极的效果，初步显示了在mCRC一线维持治疗的前景。这也提示我们，呋喹替尼有望在更前线的治疗中发挥作用。
未来呋喹替尼在mCRC领域还有更多的探索方向：首先是对于联合化疗的维持治疗方案，未来可以开展更大规模III期前瞻性对照研究，在更多的数据支持下才能有望写进指南，改写临床实践；其次，呋喹替尼在后线积累了充足的循证医学证据，期望能够进一步探索在前线治疗中的潜力，从而帮助更多mCRC患者延长生存、改善生活质量；最后，呋喹替尼与其他治疗手段的联合也值得探索，例如联合免疫治疗、放疗等相关研究已经在相继开展，期望能够为未来的临床工作提供更多指导。
刘天舒教授：呋喹替尼作为mCRC一线维持治疗的多中心随机对照研究
刘天舒 教授
主任医师、博士生导师
复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任
肿瘤预防与筛查部主任
肿瘤早期研究病房主任
上海市肿瘤化疗质量控制中心主任
中华医学会临床流行病学与循证医学分会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会委员
中国医师协会肿瘤学分会常委
中国女医师协会临床肿瘤专委会副主任委员
上海市医学会临床流行病学与循证医学专科主任委员
上海市医学会肿瘤内科分会委员兼秘书
上海市医师协会肿瘤学分会委员兼秘书
01
mCRC发病率高、预后差，是临床上的一大难题。从您的临床经验来看，mCRC一线后维持治疗能给患者带来怎样的改变？
刘天舒教授
结直肠癌相对于其他恶性肿瘤发展较慢，一线靶向+化疗方案治疗的时间基本上可以达到10~12个月[6]，在一年左右的时间里持续的化疗令很多患者难以承受其不良反应，生活质量显著降低。在这样的背景下，“打打停停”的间歇给药策略被最先提出，其目的在于通过减少化疗的暴露时间来减少不良反应给患者带来的影响。此后，卡培他滨单药或卡培他滨联合贝伐珠单抗的维持治疗方案逐渐发展起来。
mCRC患者的疾病往往会在治疗过程中逐渐进展，导致肿瘤负荷增加和症状的加重。一线后维持治疗可以有效地控制疾病的进展，使患者的病情保持在相对稳定的状态，减少疾病恶化和其他并发症的发生。其次，mCRC患者往往伴有疼痛、消化道症状、体重下降等不适，严重影响其生活质量。一线后维持治疗可以减轻这些症状，改善患者的身体状况，提高整体的生活质量[3]。总的来说，通过药物治疗的持续应用，患者可以获得更长久的疗效，获得更好的临床结果，这对于mCRC患者来说是非常重要的改变。
02
本研究（FRONT研究）初步探讨了呋喹替尼单药在mCRC一线维持治疗的疗效和安全性，相比对照组，您认为呋喹替尼在维持治疗上的整体表现如何？有哪些值得我们关注的要点？
刘天舒教授
FRONT研究是一项多中心、随机、开放标签临床试验，患者以2:1的比例随机分配至呋喹替尼组（4mg/d，d1-21，q28d）和观察组。计划入组110例mCRC患者。截至2023年8月22日，呋喹替尼组和观察组分别入组28例和14例患者，均为RAS突变型。
在全分析集（FAS）中，呋喹替尼组有6例患者以3 mg作为初始治疗剂量，两组患者的中位PFS分别为5.26个月和2.99个月（HR=0.36; P=0.0158）。其中，两组分别有25例和13例患者接受了基线后评估，DCR分别为88.00%（22/25）和53.85%（7/13）。在符合方案集（PPS）中，两组患者数分别为19例和13例。结果显示，两组的中位PFS分别为6.51个月和2.99个月（HR=0.25; P=0.001），DCR为89.47%（17/19）和53.85%（7/13）（P=0.0331）。
安全性方面，呋喹替尼组常见不良反应为高血压、手足综合征、疲劳、皮疹、口腔黏膜炎、蛋白尿，3级不良反应为手足综合征、高血压、口腔黏膜炎、蛋白尿，临床上整体可控。
从结果来看，呋喹替尼在维持治疗上给患者带来了显著获益，在无进展生存期和疾病控制上都取得了改善。同时，相比3 mg低剂量，中等剂量（4 mg）呋喹替尼在单药应用时能够取得更显著的疗效，且副作用可控。
03
基于本次研究的结果，您认为呋喹替尼在mCRC一线维持治疗上的前景如何？未来还有哪些可探索的方向？
刘天舒教授
此前，基于两项大型Ⅲ期临床研究的结果[4-5]，呋喹替尼已经相继获得国家药品监督管理局（NMPA）和美国食品药品监督管理局（FDA）的上市批准，成为mCRC三线治疗的重要选择之一。基于本次研究的结果，呋喹替尼在mCRC一线维持治疗中也初步显示出了良好的潜力，它有望成为一种新的治疗选择，延长患者的生存期并改善预后。同时，在呋喹替尼作为单药应用时，使用中等剂量可以提高疗效，且不会产生新的安全性信号，也再次印证了呋喹替尼的抗肿瘤活性和耐受性。
未来，我们可以进一步探索以下方向：首先，可以研究呋喹替尼与其他药物的联合应用，以期提高疗效并减缓耐药性的进程；其次，可以深入研究呋喹替尼在不同基因型的患者中的应用效果，以实现个体化治疗；最后，可以继续进行长期的随访观察，以了解呋喹替尼在长期治疗中的疗效和安全性，同时在剂量上进一步探索。这些方向将有助于进一步优化mCRC一线维持治疗策略，造福更多患者。
参考文献：
[1] Nappi A, et al. Metastatic Colorectal Cancer: Role of Target Therapies and Future Perspectives. Curr Cancer Drug Targets. 2018;18(5):421-429.
[2] Kim JH. Chemotherapy for colorectal cancer in the elderly. World J Gastroenterol. 2015 May 7;21(17):5158-66.
[3] Ron DA, et al. Maintenance treatment in metastatic colorectal cancer: in search of the best strategy. Clin Transl Oncol. 2020 Aug;22(8):1205-1215.
[4] Li J, , et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Jun 26;319(24):2486-2496.
[5] Dasari A, et al. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2023 Jul 1;402(10395):41-53.
[6] Biller LH, et al. Diagnosis and Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: A Review. JAMA. 2021 Feb 16;325(7):669-685.
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