要点
最近改善可切除胃和胃食管交界处（G/GEJ）癌症患者预后的尝试主要集中在围手术期 FLOT 中增加免疫疗法，这是当前的治疗标准。
来自KEYNOTE-585试验的数据显示，与单独使用FLOT相比，围手术期帕博利珠单抗联合FLOT组的病理完全缓解 （pCR）明显增加，但生存率改善幅度较小。
来自MATTERHORN试验的亚组数据显示，在所有地理区域，围手术期durvalumab联合FLOT与单独使用FLOT相比，pCR持续改善，还需要长期无事件生存期（EFS）和总生存期 （OS）数据。
围手术期FLOT是治疗可切除G/GEJ癌症的金标准化疗方案，可以降低肿瘤分期，增加根治性切除的可能性，并根除微转移，从而延长生存期。然而，人们仍在寻找更好的策略，以改善约35%的患者在接受此类治疗后仍会复发的结果。
在2024年ASCO胃肠道癌症研讨会上发表的2项III期试验（KEYNOTE-585和MATTERHORN）的新研究表明，在围手术期 FLOT中添加免疫检查点抑制剂可显著改善pCR，但目前尚不清楚这是否以及如何延续到更好的EFS和OS结果。
KEYNOTE-585研究
这项随机、双盲、III期KEYNOTE-585试验比较了围手术期帕博利珠单抗联合化疗与围手术期安慰剂联合化疗治疗局部晚期可切除 G/GEJ癌症患者（摘要247）。在最近对接受顺铂双药联合帕博利珠单抗或安慰剂的试验主要队列（804名患者）的分析中，在围手术期化疗中加入帕博利珠单抗可显著改善pCR率，绝对差异为 10.9%（12.9% vs. 2.0%; P < 0.00001）。然而，尽管有明显的数字优势（44.4 vs. 25.3个月;HR 0.81，95% CI [0.67，0.99]; P = 0.0198），中位EFS并没有显著提高，因为P值未达到统计显著性阈值（P = 0.0178 ）。[1]
Salah-Eddin Al-Batran博士
为了完善 KEYNOTE-585 的研究结果，德国Krankenhaus Nordwest、UCT大学癌症中心的医学博士Salah-Eddin Al-Batran 在研讨会上介绍了KEYNOTE-585中接受FLOT作为基础化疗的其他关键患者队列的探索性数据。
在这个由203人组成的亚组中，帕博利珠单抗组和安慰剂组的R0切除率几乎相同，分别为79%和80%。然而，与安慰剂相比，帕博利珠单抗组的pCR率增加了一倍以上，分别为17.0%和7.0%，相差10.0%。此外，帕博利珠单抗组的中位EFS尚未达到，安慰剂组的中位EFS为30.9个月（HR 0.79;95% CI [0.52，1.22]），中位随访时间为31.6个月，分别有66%和57%的患者在24个月时未发生任何事件。OS数据尚未成熟。在24个月时，帕博利珠单抗组和安慰剂组的OS率几乎相同，分别为72%和73%。
Al-Batran博士总结：“围手术期FLOT和帕博利珠单抗被证明是可行的，没有意外的副作用。帕博利珠单抗在病理学完全消退方面表现出改善。FLOT和帕博利珠单抗联合使用在EFS方面也显示出更有利的结果，尽管在OS方面没有观察到差异。”
Alexander G. Raufi博士
布朗大学和罗德岛医院Legorreta癌症中心的医学博士Alexander G. Raufi在讨论KEYNOTE-585和MATTERHORN 结果时指出，EFS 和OS的亚组分析并不能进一步了解哪些患者会从KEYNOTE-585 方案中受益。“报告的组中，没有一组似乎因添加pembrolizumab而获得任何有意义的生存获益。总体而言，这项研究的结果并没有改变目前可切除的G/GEJ腺癌的治疗方法。”
MATTERHORN研究
与KEYNOTE-585类似，MATTERHORN是另一项评估围手术期化学免疫疗法（LBA246）的随机、双盲、III期试验，评估免疫检查点抑制剂durvalumab联合围手术期FLOT治疗局部晚期可切除G/GEJ癌症患者，没有评估其他基础化疗方案。
MATTERHORN 之前的一份报告显示，与单独围手术期化疗相比，在围手术期化疗中加入durvalumab可显著提高pCR率，绝对差异为12%（19% vs. 7%;OR 3.08，95% CI [2.03，4.67];P < 0.00001）。[2]
Yelena Y. Janjigian博士
MATTERHORN是首个在国际上将FLOT化疗方法全球化的III期研究。为了严格评估这种方法的全球适用性，主要研究者纪念斯隆凯特琳癌症中心的Yelena Y. Janjigian博士提供了该试验的新数据，这些数据回顾了肿瘤类型、组织学和生物标志物特征的疾病地理差异，以及pCR的地理差异。
在MATTERHORN研究纳入的948名患者中，19%来自亚洲，53% 来自欧洲，9%来自北美，19%来自南美。在随机分组之前，按地理区域（亚洲与其他地区）对患者进行分层。
Janjigian博士指出，在围手术期FLOT中加入durvalumab可使不同地理区域的pCR率持续改善。当分别分析来自亚洲（pCR：19% vs. 6%）、欧洲（pCR：18% vs. 8%）、北美（pCR：29% vs. 8%）和南美（pCR：17% vs. 5%）的数据时，durvalumab联合FLOT组与安慰剂加FLOT组相比达到pCR的患者比例的绝对增加幅度为10%至21%。
同样值得注意的是，Janjigian博士提供的数据显示，总体而言，与安慰剂加FLOT相比，接受durvalumab联合FLOT治疗的个体在手术后达到T0分期（23% vs. 11%）和N0分期（52% vs. 36%）的比例更高。
EFS（MATTERHORN的主要终点）和OS的结果令人热切期待，看看pCR数据是否能转化为长期益处。“因此，尽管令人鼓舞，但在对标准治疗进行任何改变之前，我们将不得不等待更成熟的数据。”
两项研究的重要临床意义
KEYNOTE-585和MATTERHORN试验为可切除的G/GEJ癌症领域提供了一些重要的指导。Raufi 博士评论道：“这两项研究都表明，与单独化疗相比，新辅助化学免疫疗法可增加肿瘤降期并改善pCR 率。”
Raufi 博士还表示，无论使用哪种PD-1/PD-L1抑制剂，化学免疫疗法的获益程度似乎都是一致的，这表明存在类别效应。II期DANTE试验的结果进一步支持了这一点，该试验报告称，新辅助阿替利珠单抗联合FLOT与单独使用FLOT相比，pCR改善了9%（pCR率：24% vs 15%）。[3]
尽管观察到了改进，但 KEYNOTE-585 是一项阴性研究，但 MATTERHORN 的命运仍有待根据待定的EFS和OS数据来决定。Raufi 博士评论道：“仍然有希望这可能是一项积极的研究。由于所有患者都接受了FLOT，与用于治疗KEYNOTE-585上80%的参与者的双联方案相比，FLOT是一种优越的化疗方案，并且更多的患者完成了辅助化疗，因此它具有更强的检测能力。然而，如果结果仍然是阴性的话，那么我们可能需要重新考虑治疗可切除G/GEJ腺癌的方法，比如设计更好的生物标志物选择研究，只关注PD-L1评分升高的患者或探索更有效的新药与围手术期化疗相结合的方案。”
参考文献：
1. Shitara K, Rha SY, Wyrwicz LS, et al; KEYNOTE-585 investigators. Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab plus chemotherapy in locally advanced gastric or gastro-oesophageal cancer (KEYNOTE-585): an interim analysis of the multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Oncol. Published online December 19, 2023.
2. Janjigian YY, Al-Batran S-E, Wainberg ZA, et al. LBA73 Pathological complete response (pCR) to durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): Interim results of the global, phase III MATTERHORN study. Ann Oncol. 2023;34(suppl 2):S1315-S1316.
3. Lorenzen S, Götze TO, Thuss-Patience P, et al; AIO and SAKK Study Working Groups. Perioperative atezolizumab plus fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel for resectable esophagogastric cancer: interim results from the randomized, multicenter, phase II/III DANTE/IKF-s633 trial. J Clin Oncol. Published online November 14, 2023.
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（来源：肿瘤瞭望-消化时讯）
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