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编者按
在美国旧金山2023年1月19～21日召开的临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI 2023）上，tremelimumab和durvalumab作为高微卫星不稳定性（MSI-H）可切除胃或胃食管交界部腺癌（GAC/GEJAC）患者新辅助治疗的多中心、单臂、多队列Ⅱ期试验（摘要号358）入选了快速摘要专场，会后我们在现场采访了该研究的第一作者，来自米兰国家癌症研究所的肿瘤内科医生Filippo Pietrantonio教授。
INFINITY: tremelimumab和durvalumab作为高微卫星不稳定性（MSI-H）可切除胃或胃食管交界部腺癌（GAC/GEJAC）患者新辅助治疗的多中心、单臂、多队列Ⅱ期试验
INFINITY: A multicentre, single-arm, multi-cohort, phase II trial of tremelimumab and durvalumab as neoadjuvant treatment of patients with microsatellite instability-high（MSI） resectable gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma（GAC/GEJAC）
第一作者：Filippo Pietrantonio, Medical Oncology Department, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
背景
在可切除的GAC/GEJAC中，MSI状态与更好的生存期和潜在地从化疗中获益不足相关。鉴于MSI肿瘤对免疫治疗的高反应性，新辅助治疗或确定性的双重CTLA-4/PD（L）-1抑制或许可以允许忽略化疗或手术。
方法
INFINITY是一项多中心、单臂、多队列Ⅱ期试验（NCT04817826），探讨tremelimumab+durvalumab作为MSI、错配修复缺陷（dMMR）和EBV阴性可切除GAC/GEJAC的新辅助治疗（队列1）或确定性治疗（队列2）的活性和安全性。
在队列1中，患者接受12周的单次高剂量tremelimumab 300 mg，以及durvalumab 1500 mg q4w（T300/D）治疗共3个周期，随后进行手术。主要终点为T300/D后ctDNA阴性患者的pCR率（ypT0N0）。次要终点：无病生存（PFS）、总生存（OS）、生活质量。探索性终点：pCR与临床变量的相关性，通过IHC 22C3评估的PD-L1 CPS, 根据Foundation One检测、液体活检和其他生物标志物评估的肿瘤突变负荷（TMB）。队列2调查相同治疗方案后的非手术管理研究设计见图1。
图1. 研究设计
结果
总体而言，18例MSI/dMMR可切除cT2-4或任何N分期的GAC/GEJAC患者被纳入队列1。1例撤回同意，2例在放射学和内窥镜检查（正在进行）中获得完全临床病理缓解，并拒绝手术。15例可评估患者中，1例疾病进展，14例接受手术切除。pCR率为60%（9/15），主要完全病理缓解（活细胞<10%）率为80%（图2）。
图2. 主要终点
所有pCR的患者术前ctDNA状态均为阴性。T4期肿瘤的患者中pCR率为17%（1/6 ），T2-3期肿瘤的患者中pCR率为89%（8/9）（P=0.011），而pCR率与基线N分期状态无相关性。PD-L1 CPS与结局无关，TMB与pCR无显著相关性（非pCR组中位TMB为26个，pCR组中位TMB为40个；P=0.2）。
在进行安全性评估的患者（n=18）中有3例患者发生≥3级免疫相关不良事件：结肠炎、肺炎、肝毒性，均通过大剂量类固醇缓解，且不影响手术。2例患者手术后因疾病或不良事件以外的其他原因死亡，其余患者未见疾病复发。生活质量和其他基于RNA-seq技术、数字空间表达谱（digital spatial profiling）技术、ctDNA监测的转化分析结果将在以后报告。
结论
术前T300/D治疗3个月是安全的，并为MSI、dMMR的GAC/GEJAC患者提供了有希望的疗效证明。这些结果为研究应用T300/D后达到临床、病理和分子（ctDNA微小残留病灶）完全缓解的患者的NOM开辟了途径。在IDMC评估和制定方案后，开始入组队列2。研究调整为仅包括在腹腔镜分期中确诊的cT2-3肿瘤患者。临床试验信息：NCT04817826。
可以请您介绍一下研究的背景和主要结果吗？
Filippo Pietrantonio医生
我是意大利米兰国家癌症研究所的肿瘤内科医生Filippo Pietrantonio。微卫星不稳定性通常与可切除胃癌或胃食管交界癌患者的生存率较高且化疗缺乏益处有关 。它是免疫治疗疗效的最强预测因素之一。在疾病早期，免疫治疗的有效性甚至更高，免疫检查点抑制剂可能允许患者避免化疗、放疗或手术。将tremelimumab添加到抗PD-L1药物durvalumab（STRIDE方案）被批准用于肝细胞癌患者，能够诱导更高的T细胞扩增。因此，INFINITY试验是一项多中心、多队列、II期开放标签试验，招募了确诊的MSI-H、dMMR和EBV阴性状态以及临床T2期或更高分期的可切除胃癌或胃食管癌患者。患者接受STRIDE方案治疗三个月，在完成和分期后，队列1的患者接受了手术和串联随访。队列1的主要终点是与术前阴性微小残留病和 ctDNA 相关的病理完全缓解。次要终点是无病生存期和总生存期、生活质量、手术发病率和治疗安全性以及转化分析。该试验的主要结果是，在可评估的患者中，pCR率为60%。此外，主要完全病理反应率为80%。尽管样本量有限，但胃癌特异性生存率相当令人鼓舞。三名患者在没有疾病进展的情况下死亡，其中两名患者是由于术后的并发症。这与这些患者中大多数年龄都很高有关。不幸的是，又有一名患者因继发性脑癌而死亡。这些患者中有40%患有T4肿瘤。在基线临床分期的亚组分析中，我们发现T分期与pCR有显著关联，但N分期没有。特别是，T4亚组的pCR率相当低。我们还对肿瘤突变负荷（TMB）进行了转化分析，发现pCR与基线TMB的相关性，但PD-L1 CPS（综合阳性评分）没有发现相关性。安全性方面，我们没有报告意外的免疫相关不良事件，3级或以上的不良事件不会危及计划手术的可行性。
您认为该研究结果对于可切除胃癌的临床诊疗有何参考意义？
Filippo Pietrantonio医生
INFINITY试验表明，在durvalumab中加入高剂量tremelimumab是安全的，有望诱导MSI高且可切除的胃或胃食管交界处腺癌患者的有效性。当然，还需要更大规模的研究，但一些试验现在已经证明了这种方法的可行性，且这种治疗可能很快就会成为该小分子亚组的标准治疗。但是我们现在还需要确定最佳的组合和治疗持续时间以及治疗目标，无论是新辅助还是非手术治疗与器官保留。因此，INFINITY试验正在评估与非手术管理策略相同的方案。在IDMC评估和方案修订之后，我们决定将T2肿瘤排除在该策略之外，因为完全根除肿瘤的机会很低。
对于免疫治疗在早期MSI-H型胃癌的新辅助治疗方面，目前主要的研究进展是？大家比较关注的问题有哪些？
Filippo Pietrantonio医生
这是一个非常重要的问题，因为在直肠癌和结肠癌等几种疾病中，重要的研究表明，新辅助免疫疗法能够诱导高病理完全反应率。我们现有的胃癌数据包括：第一项研究是在法国进行的NEONIPIGA试验，并于2022年在ASCO GI上发表。现在还有第二项研究，即一年后提出的INFINITY试验，这非常令人鼓舞。积累的数据显示了这种方法的可行性以及在诱导根除这些肿瘤方面的巨大前景。有人已经开始谈论免疫消融疗法。当然也存在一些问题，因为理想情况下我们需要随机数据，但由于伦理问题，也因为这些数据真的很神奇，因此很难假设开展这种策略与以前的标准治疗之间的随机试验。我认为，在未来，不仅对药学公司，而且最重要的是对学术研究人员来说，针对所有MSI-H胃肠道肿瘤患者的免疫治疗开展国际合作将是优先事项。这是一个正在迅速扩大的领域，我真心希望这种治疗策略将来能够用于所有具有这些分子特征的胃肠道肿瘤患者。当然，这并非对所有患者都可行。在提供这种治疗之前，分子分析很重要，因为标准治疗是最合理且基于循证学证据的选择。
（来源：肿瘤瞭望-消化时讯）
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