前言
在全球范围内结直肠癌（CRC）已经是最常见的癌症之一。近些年来，持续上升的发病率给社会经济带来了巨大压力。尽管治疗手段在不断地进步，但是结直肠癌的死亡率仍居高不下。为进一步提高结直肠癌的生存率，在持续创新模式的前提下，还需要深入挖掘现有治疗方案的潜力，如优化联合治疗方案，改进剂量等。本期GI医声特邀复旦大学附属中山医院崔越宏教授、大连医科大学附属二院孙婧华教授、山东大学齐鲁医院王向玲教授分享结直肠癌前沿，以期为临床实践提供参考。
TRICE研究再填力证！针对结直肠癌肝转移转化治疗，两药化疗联合EGFR单抗难被超越
Cetuximab plus FOLFOXIRI versus cetuximab plus FOLFOX in RAS wild-type patients with initially unresectable colorectal liver metastases: The TRICE randomized clinical trial
研究背景
在单纯化疗时代，大量研究证明“more is better”，即用药物越多，疗效越好。单药氟尿嘧啶的疗效不如双药化疗（FOLFOX方案），而双药化疗的疗效又不如三药化疗（FOLFOXIRI方案）。而对于RAS/BRAF野生型患者，三药化疗联合抗EGFR单抗对比两药化疗联合抗EGFR单抗能否进一步提高转化治疗的疗效尚不明确。2023 ESMO大会发表了TRICE研究成果1，探索了FOLFOXIRI方案（伊立替康+奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）联合西妥昔单抗较FOLFOX方案（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）联合西妥昔单抗是否能为RAS野生型的初始无法切除的结直肠癌肝转移（CRLM）患者带来更多临床获益。
研究方法
TRICE研究是一项前瞻性、开放标签、多中心随机对照研究，2018年1月~2022年12月，纳入146例既往未经治疗、初始不可切除的RAS野生型CRLM患者，随机分配至西妥昔单抗联合FOLFOXIRI组（三药组，n=72）或西妥昔单抗联合FOLFOX组（双药组，n=74），每2周给药一次。评估两种治疗方案在RAS野生型CRLM患者中的疗效和安全性。研究的主要终点为客观缓解率（ORR）。
图1 TRICE研究设计
研究结果
主要终点数据
三药组和两药组的ORR分别为84.7% vs. 79.7% (OR=0.71；95%CI, 0.30~1.67;P=0.43)，无显著统计学差异。最初预期的ORR从60%提高到80%的研究假说并未得到证实，三药方案相较于两药方案没有提高疗效，该研究结果为阴性。
图2 TRICE研究主要终点ORR数据
次要终点数据
三药组的肿瘤缓解深度（DpR）为59.6%，显著高于两药组的55.0%（P=0.039）。中位随访26.2个月，三药组和两药组的R0切除率均为51.4%，中位无进展生存期（PFS）分别为11.7个月 vs 13.4个月（HR=1.37；95%CI，0.91-2.07；P=0.13），未得到统计学意义上的改善。
图3 TRICE研究次要终点数据
安全性数据
三药组3-4级中性粒细胞减少(44.1% vs 27.0%; P=0.03) 和腹泻 (5.9% vs 0%; P=0.003)的发生率显著更高。
图4 TRICE研究安全性数据
研究结论
TRICE研究进一步验证了，对于既往未经治疗、初始不可切除的RAS野生型CRLM患者，应当选择FOLFOX联合西妥昔单抗作为标准一线转化治疗方案。
专家锐评
–崔越宏教授 –
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复旦大学附属中山医院肿瘤内科行政副主任，胃肠肿瘤亚专科主任
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主任医师，硕士生导师
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第二届“人民好医生-金山茶花计划”胃癌领域杰出贡献专家
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上海市医学会肿瘤学分会胃肠肿瘤学组委员兼秘书
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上海市医学会临床流行病学与循证医学专科分会第七、八届委员会青年委员会委员兼秘书
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上海市抗癌协会第一、二届青年理事会理事
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上海市抗癌协会靶向与免疫治疗专业委员会委员
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中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤药物安全专家委员会委员
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上海市中西医结合学会第三届循证医学专业委员会副主任委员
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上海健康生活促进会肿瘤科普与综合诊疗专委会副主任委员
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诊疗服务与管理能力建设项目专家委员会青年委员
CRC患者在全病程中发生肝转移的概率达40%~50%，肝转移是影响CRC患者长期预后的重要不利因素。目前，完整的手术切除肝转移灶是唯一可能达到近似根治效果的治疗选择，转化治疗后切除的患者预后与初始切除者近乎一致。对于结直肠癌肝转移（CRLM）患者，无法切除肝转移患者的5年生存率低于5%。而肝转移灶能完全切除或可以达到无瘤状态（NED）患者5年生存率可达30%～57%。多项研究表明，患者对于术前化疗的应答率与转化切除率成显著正相关。因此，针对患者转移特点，个体化地选择高应答率的治疗方案可提高转化治疗成功率2,3。
对于RAS/BRAF突变型CRLM的转化治疗，已有研究确证三药化疗+贝伐珠单抗优于两药化疗+单抗4。而对于RAS/BRAF野生型患者，三药化疗联合抗EGFR单抗对比两药化疗联合抗EGFR单抗能否进一步提高转化治疗的疗效尚不明确。2022年，意大利研究者设计了一项TRIPLETE研究5，比较了改良三药化疗FOLFOXIRI方案与双药化疗FOLFOX方案分别联合帕尼单抗在不可切除的RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌的疗效。该研究对原发灶是否可切除和转移部位均无限制。最终结果证明，三药化疗联合帕尼单抗并没有在疗效上给患者带来额外的获益。TRIPLETE研究的结果引发我们思考，“more is better”是否适用于所有化疗联合方案？
2023 ESMO发表的TRICE研究结果进一步丰富了CRLM患者转化治疗的循证医学证据。针对既往未经治疗、初始不可切除的RAS野生型CRLM患者，西妥昔单抗联合三药化疗的疗效并不优于联合两药化疗，两种方案均可取得较高的ORR和R0切除率。且3-4级中性粒细胞减少和腹泻的发生率在三药组高于两药组。TRICE研究说明在RAS野生型人群中，两药化疗联合西妥昔单抗依然是优选方案。未来对于RAS野生型CRLM患者转化治疗方案仍需要进一步探索，以提供更确切的循证依据。
非MSI-H/dMMR型mCRC的治疗模式亟待优化：寻找激活”冷肿瘤”免疫效应的合力伙伴
Real-world treatment patterns and unmet need in patients with previously treated metastatic colorectal cancer that is not MSI-H or dMMR
研究背景
CRC是我国常见的恶性肿瘤之一。CRC患者依据基因组突变的情况主要分为MSI-H/dMMR型（微卫星高度不稳定/错配修复基因缺陷）和非MSI-H/dMMR型。免疫治疗对MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌（mCRC）患者有显著临床获益，但对于非MSI-H/dMMR型患者，免疫单药治疗疗效较差。目前，瑞戈非尼、呋喹替尼和TAS-102是既往化疗失败非MSI-H/dMMR型mCRC患者的三线标准系统治疗（SACT）方案6。然而，对于非MSI-H/dMMR型mCRC患者，化疗后系统治疗证据有限。2024 ASCO GI大会发表一项研究，评估真实世界中既往经治非MSI-H/dMMR型mCRC患者的临床特征和治疗模式7。
研究方法
回顾性筛查美国肿瘤网络电子健康数据库患者数据，纳入既往化疗（氟尿嘧啶/卡培他滨、奥沙利铂和伊立替康）失败的成年非MSI-H/dMMR型mCRC患者，接受SACT（从使用SACT日开始随访）或最佳支持护理（BSC，从第三次化疗结束后开始随访）。描述性统计患者临床特征和治疗模式。
图1 研究设计
研究结果
患者临床特征
研究共纳入292例非MSI-H/dMMR型mCRC患者。中位年龄57岁，81.2%为腺癌，67.8%美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0~1，70.5%原发肿瘤位于结肠。肝（70.9%）和肺（26.7%）是常见的肿瘤转移部位。常见的合并症包括糖尿病（11.3%）和周围血管疾病（6.2%）等。
图2 患者特征
治疗方案
在所有纳入患者中（n=292），69.5%既往化疗失败后选择了SACT治疗（其中14.8%接受瑞戈非尼，12.3%接受TAS-102，72.9%接受其他SACT治疗），28.8%选择了BSC治疗，1.7%未接受SACT/BSC治疗。在接受一线治疗方案的患者中，分别有95.5%和72.8%接受了二线方案和三线方案。一线治疗首选方案为FOLFOX+贝伐珠单抗，约47.3%的患者采用。二线治疗首选方案为FOLFIRI +贝伐珠单抗，约31.5%的患者采用。西妥昔单抗和帕尼单抗是常见的三线和四线治疗方案，分别有20.7%和17.1%的患者使用。在三线和四线治疗中，仅有16.7%和31.6%的患者分别后续序贯使用瑞戈非尼和TAS-102。
图3 真实世界治疗方案
研究结论
在既往化疗失败的非MSI-H/dMMR型mCRC患者中，只有27.1%接受了标准治疗方案（瑞戈非尼/TAS-102）。然而，在真实世界中，有较高比例的患者后续选择化疗方案，这表明非MSI-H/dMMR型mCRC患者存在未满足的临床需求。
专家锐评
–孙婧华教授–
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大连医科大学附属二院 消化道肿瘤1科主任
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教授 硕士研究生导师
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中国临床肿瘤学会CSCO胰腺癌、血管靶向治疗、热疗专家委员会 委员
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中国抗癌协会胃部肿瘤整合康复专委会委员
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中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会 常委
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中国人体健康科技促进会胃肠肿瘤专委会 副主任委员
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中国人体健康科技促进会肿瘤个体化精准诊疗专委会 常委
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北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会 委员；
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辽宁省医学会肿瘤学分会 青年委员
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辽宁省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会 委员
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辽宁省免疫学会肿瘤免疫专业委员会 委员
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大连肿瘤学会理事
CRC是消化系统最常见的。近年来，我国CRC发病率和死亡率均保持上升趋势。2020中国癌症统计报告显示，我国CRC发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2和第5位8。大约25%的CRC患者诊断时已是晚期，而晚期CRC中非MSI-H/dMMR型约占 95%9。
肿瘤微环境中免疫细胞与细胞因子交互，协同调节结直肠癌的发生、发展过程。MSI-H/dMMR型mCRC患者具有较高的肿瘤突变负荷以及更密集的免疫细胞浸润，因而可以从免疫治疗中获益。而非MSI-H/dMMR型mCRC患者肿瘤周围免疫细胞水平低，免疫反应弱，属于典型的“冷肿瘤”，对免疫治疗反应较差。此类患者目前仍无较为有效的治疗方案9。2023 CSCO指南推荐瑞戈非尼、呋喹替尼和TAS-102作为既往化疗失败非MSI-H/dMMR型mCRC患者的三线标准治疗方案6。然而此次2024 ASCO GI发表的回顾性研究显示，在真实临床实践中，仅27.1%的患者接受标准治疗。此类患者仍存在未被满足的治疗需求7。
有研究显示，抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂（ICIs）联用可以显著提高非MSI-H/dMMR型mCRC患者的抗肿瘤活性。REGONIVO研究采用纳武利尤单抗联合瑞戈非尼治疗24例非MSI-H/dMMR型CRC患者，结果显示ORR为33.3%，1年PFS率为41.8%，1年总生存（OS）率为68.0%10，高于既往标准治疗失败非MSI-H/dMMR型CRC患者的后线治疗研究数据。瑞戈非尼为多靶点抗血管生成药物，不仅可使肿瘤周围血管正常化，还可通过抑制免疫抑制细胞，调节肿瘤相关巨噬细胞比例等多种机制改善肿瘤免疫微环境，其与ICIs联用表现出良好的免疫增敏作用11。后续的一些小样本研究也显示出了抗血管生成药物与免疫治疗协同增效的前景。未来，需要结合患者的临床与生物学特征，在分层分析的基础上，扩大入组患者数量，开展高质量临床研究进一步探索非MSI-H/dMMR型CRC患者的有效治疗方案，为患者带来更多希冀与可能。
转移性结直肠癌患者采用瑞戈非尼灵活给药方案的一项欧洲真实世界研究结果公布
Real-world use and outcomes of regorafenib flexible dosing in patients with metastatic colorectal cancer in Europe
研究背景
瑞戈非尼是一种口服的多激酶抑制剂，获批用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的mCRC患者。瑞戈非尼的注册临床试验推荐的剂量是160 mg/d起始，但是当下越来越多的临床实践发现，降低瑞戈非尼起始剂量（灵活给药）有助于提高患者的耐受性，并延长治疗持续时间。本研究旨在收集和评估比利时、法国和意大利mCRC患者采用瑞戈非尼灵活给药方案的真实世界研究数据12。
研究设计
研究回顾性收集2019年1月1日至2022年4月30日期间接受瑞戈非尼单药治疗的≥18岁mCRC患者数据，根据给药方案将患者分为灵活给药组（ReDOS-like方案[起始剂量<160 mg/d]、剂量调整[起始剂量160 mg/d，治疗期间调整剂量] ）、标准给药组（整个治疗周期均采用160 mg/d给药）。
图1 研究设计
研究结果
患者
研究共纳入355例患者（比利时66例、法国146例和意大利143例）。49%接受ReDOS-like方案，32%接受标准给药方案，19%接受剂量调整方案。相较于剂量调整组和标准给药组，ReDOS-like方案组患者的体能状态更差（ECOG PS≥2的患者更多），且KRAS或NRAS突变比例更高；更多的剂量调整组患者具有≥3个转移灶；标准给药组中，有更高比例的患者接受了瑞戈非尼二线治疗。
治疗
治疗与标准给药组相比，ReDOS-like方案组和剂量调整组患者的中位治疗时间(从起始给药到最后一次瑞戈非尼给药的时间)更长，分别为1.4、1.9个月、1.0个月。研究中，多数患者接受了≥3个周期的瑞戈非尼治疗，其中剂量调整方案组的比例最高(93%)，ReDOS-like方案组和标准给药组的比例分别为67%和64%。ReDOS-like方案组患者的平均剂量强度低于剂量调整组患者(117.0 mg/d vs 130.7 mg/d)，而中位剂量强度则相同，均为120 mg/d。总体来看，ReDOS-like方案组和剂量调整组中分别有49%和60%患者以120mg/d的剂量结束了瑞戈非尼治疗。
表1 瑞戈非尼不同给药模式的结果
对于ReDOS-like方案组和剂量调整组患者，停药最常见的原因是远处进展/复发(两组分别为56%和65%)和/或死亡(两组分别为33%和65%)；而对于标准给药组患者，停药最常见的原因是死亡(34%)，其次是远处进展/复发(28%)。
表2 瑞戈非尼的停药原因
研究结论
这项真实世界研究结果表明，在比利时、法国和意大利，灵活的给药方案（初始<160 mg/d或从160 mg/d开始降低剂量）比标准给药方案更为常用。与接受瑞戈非尼标准给药方案的患者相比，接受灵活给药方案的患者有延长治疗持续时间的趋势，并且有更大比例的患者接受≥3个周期的瑞戈非尼治疗。本研究结果支持灵活给药是治疗mCRC患者的可行方法这一结论。
专家锐评
-王向玲教授 –
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医学博士，山东大学齐鲁医院肿瘤内科，副主任医师
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山东省医师协会神经内分泌肿瘤专业委员常委兼秘书
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山东省医学伦理学学会肿瘤伦理学分会副会长
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山东省抗癌协会乳腺疾病多学科联合委员会委员
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山东省抗癌协会肿瘤治疗分会委员
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山东省医药生物技术学会细胞治疗技术与标准化专业委员会常委
瑞戈非尼是一种口服小分子多靶点激酶抑制剂，通过抑制肿瘤细胞增殖、转移、血管新生、免疫逃逸等关键进程发挥抗肿瘤作用。既往多项Ⅲ期临床研究证实，瑞戈非尼可以显著延长标准治疗失败的晚期结直肠癌患者的生存期，现已成为晚期结直肠癌的标准后线治疗手段13。
在临床研究及真实世界应用中，有部分患者可能因不良反应而调整瑞戈非尼的剂量。优化药物使用剂量、改善患者耐受性是目前瑞戈非尼临床研究的热点。有研究发现，在临床实践中采用ReDOS给药策略，有助于提高mCRC患者使用瑞戈非尼治疗的耐受性和持续时间。我国专家发起的真实世界研究中也发现，起始剂量120mg的瑞戈非尼具有较好的风险/获益比，较为适合晚期结直肠癌患者。
众所周知，提高瑞戈非尼耐受性非常重要，TKI 常见的手足综合征（HFS）易引起停药减量的发生。2023 ASCO发布的一项研究提示，预防性使用塞来昔布可降低HFS发生率（3级发生率0），提升可耐受更高起始剂量≥120mg的患者比例至近80%，同时不影响疗效14。本次ASCO GI公布的真实世界研究结果再次证实，灵活给药是治疗mCRC患者的可行方法。在比利时、法国和意大利，灵活的给药方案比标准给药方案更为常用。与接受标准给药方案的患者相比，接受瑞戈非尼灵活给药方案，有助于延长患者治疗持续时间。值得注意的是，本研究也存在一定的局限性，例如参与评估的医生人数相对有限，以及相关报告的潜在偏倚；对结果的解释也可能受到多种因素的影响，如不同国家之间临床实践的差异、患者不同的基线特征以及接受瑞戈非尼的治疗线数不同。因此，该治疗模式及策略仍需要进一步探索。
参考文献：（向上滑动阅览）
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编辑：Ruth
审校：Robert
排版：Faline
执行：Faline
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