前言
结直肠癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，近年来，随着靶向、免疫治疗的进展，结直肠癌进入了精准治疗时代，靶向治疗、免疫治疗、以及二者联合的个体化精准治疗方案成为晚期CRC患者获得生存收益的有效手段。本期GI医声特邀中国医学科学院肿瘤医院张雯教授、郑大一附院常志伟教授、广东省人民医院肖健教授分享结直肠癌靶向、免疫治疗药物的进展，以期为临床实践带来启发。
瑞戈非尼持续书写长生存“传奇”，谁将从中获益？
Real-world (RW) study in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) with long-term responses to regorafenib in the USA
研究背景
瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，基于III期CORRECT研究结果，其已被批准用于既往经治的转移性结直肠癌（mCRC）患者。临床试验表明，约19%~34%接受瑞戈非尼治疗患者无进展生存期（PFS）≥24个月。有病例报告显示，瑞戈非尼治疗重度预处理mCRC患者缓解持续时间（DOR）长达9年。然而，目前缺乏对瑞戈非尼长期应答患者的全面了解。2024年ASCO GI大会公布了一项研究，评估对瑞戈非尼长期应答患者的人口统计学和临床特征1。
研究方法
这是一项回顾性、观察性、真实世界研究，评估来自美国Flatiron Health电子健康记录衍生的去标识数据库患者数据，纳入2013年7月1日~2023年12月31日期间接受瑞戈非尼单药治疗的mCRC成人患者。评估纳入患者的人口统计学、临床特征和生物标志物。主要终点为长期缓解≥5个月（LRT5）的患者比例。次要终点为瑞戈非尼治疗长期缓解≥4个月（LRT4）的患者比例。
图1 研究设计
研究结果
对2326例接受瑞戈非尼单药治疗mCRC患者进行数据分析，约有15%（346例）实现LRT5，22%（503例）的患者实现LRT4。纳入患者中位年龄为65岁，大多数患者（68%）的ECOG PS评分为0-1，在LRT5的患者中，46%在诊断时为IV期mCRC。
表1 患者人口统计学和临床特征
LRT5患者中，约51%伴有KRAS突变，5%伴有BRAF突变。LRT4患者中，约54%伴有有KRAS突变，6%伴有BRAF突变。
表2 患者生物标记物特征和实验室检测结果
分别有43%和44%的LRT5和LRT4患者在2019年之前开始使用瑞戈非尼治疗，57%和56%的患者2019年之后开始使用瑞戈非尼治疗。多数患者在3线（LRT5：33%，LRT4：34% ）开始接受瑞戈非尼治疗。LRT5和LRT4患者中分别有64%和68%既往接受过贝伐珠单抗治疗。
图2 不同治疗线数患者对瑞戈非尼治疗反应
LRT5患者中位随访时间13.4个月时，瑞戈非尼停药的中位时间为7.3个月。LRT4患者中位随访时间11.1个月时，瑞戈非尼停药的中位时间为6.0个月。
图3 患者诊断和治疗至停药时间
研究结论
这是首个大规模真实世界研究，描述瑞戈非尼单药治疗长期缓解患者的人口统计学和临床特征。研究结果表明，经瑞戈非尼治疗实现长期生存患者，在开始治疗时通常具有良好的ECOG PS评分，初诊时疾病进展程度较低，且多数患者既往接受过贝伐珠单抗治疗。
专家锐评
– 张雯教授 –
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中国医学科学院肿瘤医院内科 副主任医师
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中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会青委会委员
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中国医疗保健国际交流促进会胰腺疾病分会青年学组委员
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中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移分会青年委员
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中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会癌性肠梗阻学组委员
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参与编写《临床肿瘤内科手册》、《肿瘤内科急症手册》、
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《实用肿瘤内科治疗》、《膀胱癌》等
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参与多项抗肿瘤新药如卢比替康、力达霉素、法米替尼、SCT200、拉帕替尼、阿昔替尼、帕妥珠单抗等药物的I，II，III期临床研究二十余项
随着医学的进步，新型抗肿瘤药物不断涌现。对于CRC患者来说，了解自己的病情和药物选择变得尤为重要。瑞戈非尼是首个被批准用于mCRC三线治疗的小分子多激酶抑制剂， CORRECT和CONCUR研究两项Ⅲ期临床研究均表明，瑞戈非尼可为mCRC患者带来显著生存获益2。
2024 ASCO GI发表的这项研究为进一步筛选瑞戈非尼获益患者提供了依据，尤其对于某些特定特征的患者，瑞戈非尼治疗可能具有更好的疗效。约15%接受瑞戈非尼治疗mCRC患者实现超过5个月的长期缓解，在长期缓解的患者中，我们可以观察到一些共同的特征。开始瑞戈非尼治疗时，大多数患者的ECOG体能状态为0-1，这表明体能状态较好的患者能够更好地耐受治疗，从而获得更好的疗效。在获得5个月或更长时间缓解的患者中，超过一半患者为0~III期mCRC，表明早期接受治疗且疾病转移程度较轻的患者可能更有机会从瑞戈非尼中受益。LRT5患者中，64%患者既往接受过贝伐单抗治疗，提示瑞戈非尼疗效不受既往贝伐珠单抗治疗史影响1。前瞻性II期研究REGTAS也表明，对于既往贝伐珠单抗经治的mCRC患者，瑞戈非尼联合TAS-102中位OS长达13.0个月，超过1年，且耐受性良好3。因此，随着晚期肠癌前线贝伐珠单抗治疗比例越来越高，三线优选瑞戈非尼是不错的治疗选择，使“持续抗血管”行稳致远。
总之，瑞戈非尼为结直肠癌患者带来了新的生存希望。了解患者的特征以及药物的疗效有助于医生为患者制定更合适的治疗方案。期待更多的临床数据进一步揭示哪些患者会从瑞戈非尼治疗中获益，为mCRC患者提供个体化治疗方案。
拉罗替尼领跑NTRK基因融合靶向治疗，CRC领域再展风采
Updated efficacy and safety of larotrectinib (laro) in patients (pts) with TRK fusion gastrointestinal (GI) cancer
研究背景
NTRK基因融合是多种肿瘤类型的致癌驱动因素，其在不同瘤种中表达有较大差异。拉罗替尼是一种高选择性的TRK抑制剂，已被FDA和NMPA获批用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤成人和儿童患者，是首个不限瘤种的实体瘤精准靶向药物。2024 ASCO GI报告了独立审查委员会(IRC)评估的使用拉罗替尼治疗NTRK基因融合胃肠道肿瘤患者的疗效和安全性数据4。
研究方法
研究纳入44例在II期篮式试验（NCT02576531）中接受拉罗替尼（100mg bid）治疗的转移性NTRK基因融合胃肠道肿瘤患者，主要终点为IRC依据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR），次要终点为缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
研究结果
所有患者（n=44）都通过NGS进行了NTRK基因融合检测。共检测出19种融合伴侣，其中TPM3::NTRK1最常见（n=15；34%）。
表3 患者基线特征
图4 NTRK融合伴侣分布
在43例IRC可评估的患者中，整体ORR为28%，24周疾病控制率（DCR）为47%。在25例IRC可评估结直肠癌患者中，ORR为44%，24周DCR为56%。中位至缓解时间为1.8个月（范围：1.7~11.1个月），治疗持续时间从0~56+个月不等。截至2023年7月20日，28例（64%）患者疾病进展，8例（18%）患者在进展后继续治疗。
图5 ORR及24周DCR
整体患者的中位DoR为27.3个月，中位PFS为6.1个月，中位OS为12.5个月。结直肠癌患者的中位DoR为27.3个月，中位PFS为7.4个月，中位OS为29.4个月。值得注意的是，DoR、PFS和OS数据均在MSI-H患者中更优。
图6 患者DOR、PFS、OS数据
拉罗替尼治疗的耐受性良好，治疗相关不良事件（TRAE）主要为1~2级，没有患者因TRAE而停止治疗。7例(16%)患者发生3~4级TRAE，最常见的是丙氨酸转氨酶（ALT）升高，天冬氨酸转氨酶（AST）升高，未报告5级TRAE。
图7 不良反应
研究结论
拉罗替尼在NTRK融合结直肠癌患者，特别是MSI-H患者中表现出持久的缓解、较长的生存期和良好的安全性，44%的患者实现客观缓解，约50%的患者实现6个月的疾病控制。表明拉罗替尼对于TRK融合胃肠道肿瘤患者是一种快速有效的治疗选择。
专家锐评
–常志伟教授–
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郑大一附院肿瘤科，副主任医师，副教授
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河南省医学会肿瘤学分会常委委员
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河南省抗癌协会食管癌青委会副主委
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河南省医学会肿瘤学分会食管癌学组副组长
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河南省抗癌协会肿瘤代谢专委会副主委
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河南省抗癌协会胃肠间质瘤专委会副主委
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北京癌症防治学会食管癌专委会青委会副主委
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河南省抗癌协会食管癌专委会常委
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河南省抗癌协会化疗专委会常委
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河南省抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会常委
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河南省抗癌协会肿瘤防治科普专委会常委
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河南省抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常委
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河南省健康管理学会肿瘤防治与健康管理专科分会常委
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中国抗癌协会肿瘤热疗专委会委员
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中国临床肿瘤学会临床研究专委会委员
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中国临床肿瘤学会中西医结合专委会委员
原肌球蛋白受体激酶（TRK）蛋白家族由NTRK基因编码，在胚胎发育和神经系统正常功能的维持中发挥作用。NTRK基因融合已被确定为多种肿瘤类型的致癌驱动因素，其在各种肿瘤类型中的发生频率不同，如在肺癌中NTRK基因融合发生率＜5%，而在罕见肿瘤中（如婴儿型纤维肉瘤）中的发生率超过90%。值得注意的是，虽然在结直肠癌中NTRK基因融合的发生率较低（约为0.2%~0.4%），但在MSI-H CRC患者中更常见（1%~5%），NTRK基因融合通常对靶向治疗药物敏感。
拉罗替尼是一种新型的口服小分子药物，具有高选择性，对TRK具有较好的抑制作用，已被多个国家和地区批准用于儿童和成人患者携带NTRK基因融合的治疗，是全球首个同时包括儿童、成人适应症的不限癌种实体瘤精准靶向药。国内外多项临床应用及关键性研究（SCOUT研究、LOXO-TRK-14001研究、NAVIGATE研究灯）表明，拉罗替尼在NTRK基因融合阳性肿瘤患者中的疗效和安全性均表现良好，被多项指南/共识推荐成为NTRK基因融合肿瘤患者的优选治疗方案5。2024 ASCO GI报告了IRC评估的使用拉罗替尼治疗NTRK基因融合胃肠道肿瘤患者的最大队列数据，结果显示，拉罗替尼在结直肠癌患者中起效迅速（中位至缓解时间1.8个月），ORR达44%，并可为结直肠癌患者带来长期生存获益，mOS长达29.4个月，整体耐受性良好4。这些结果表明拉罗替尼对于TRK融合胃肠道肿瘤患者是一种快速有效的治疗选择。
鉴于拉罗替尼出色的疗效和安全性，及早识别，成功筛选出NTRK基因融合的患者是治疗成功的前提。临床需要重视NTRK基因融合的检测，并规范检测流程，加强医患教育，以造福更多NTRK基因融合患者。
mCRC的一线免疫联合治疗再创新绩，PD-1抑制剂联合贝伐珠单抗HLX04和XELOX方案颇具潜力
First-line serplulimab plus HLX04 and XELOX versus placebo plus bevacizumab and XELOX in metastatic colorectal cancer: A phase 2/3 study
研究背景
免疫治疗显著改善了错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）转移性结直肠癌（mCRC）患者的生存获益。然而，在当前标准治疗的基础上加用免疫治疗能否改善错配修复正常/微卫星稳定（pMMR/MSS）型mCRC（mCRC的一种主要类型）的疗效尚不确定。2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）大会上公布的一项II/III期研究评估了新型PD-1抑制剂serplulimab联合贝伐珠单抗生物类似药HLX04和XELOX与安慰剂联合贝伐珠单抗和XELOX作为mCRC一线治疗的疗效，本次报告侧重于II期部分6。
研究方法
本研究是一项随机、双盲、多中心的II/III期研究，共纳入114例既往未接受过全身治疗的不可切除转移性/复发性结直肠腺癌患者，按1：1的比例随机分配至接受serplulimab（300 mg，Q3W IV）+HLX04（7.5 mg/kg，Q3W IV）+XELOX治疗（A组，n=57）或安慰剂+贝伐珠单抗+XELOX治疗（B组，n=57）。随机化按照PD-L1表达水平（CPS＜1 vs 1≤CPS＜50 vs CPS≥50）、ESOG PS评分（0 vs 1）和肿瘤原发部位（左侧 vs 右侧）分层。主要研究终点是独立影像学评审委员会（IRRC）根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括其他疗效终点、安全性、药代动力学、生物标志物探索和生活质量评估。
研究结果
本次报告重点介绍改良意向治疗人群的疗效和安全性结果，该人群仅包括接受研究治疗的患者（A组，n=55；B组，n=57）。截至2023年6月1日，中位随访时间为17.7个月。
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主要终点
IRRC评估的A组中位PFS长于B组，分别为17.2个月和10.7个月（分层HR=0.60，95%CI：0.31–1.14）。两组均未达到中位OS（分层HR=0.77，95%CI：0.41-1.45）。
图8 ICCR评估的PFS和OS的KM曲线
图9 IRRC根据RECIST 1.1标准评估的PFS森林图分析
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次要终点
两个治疗组的肿瘤缓解情况相似。相较B组，A组的中位缓解持续时间（DOR）明显更长（15.9个月 vs 12.6个月；分层HR=0.27，P=0.007）。
表4 IRRC根据RECIST 1.1标准评估的两组肿瘤缓解情况
安全性方面，A组36例（65.5%）和B组32例（56.1%）患者出现了3级治疗相关不良事件（TRAE），最常见的是中性粒细胞计数减少（21.8% vs 10.5%）和血小板计数减少（16.4% vs 10.5%）。A组5例（9.1%）患者和B组1例（1.8%）患者报告了3级免疫相关不良事件。
研究结论
与安慰剂联合贝伐珠单抗和XELOX相比，serplulimab联合HLX04和XELOX明显延长了mCRC患者的PFS，同时也改善了其他疗效终点，且安全性可控。本研究提示，serplulimab联合HLX04和XELOX是一种有前景的mCRC一线治疗方案，值得进一步研究。
专家锐评
-肖健教授 –
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广东省人民医院肿瘤内科，主任医师，医学博士
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专注于消化道恶性肿瘤的药物治疗
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善于处理恶性肿瘤的急危重症
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主持过多项科研基金，SCI论文23篇，专著2本
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中国临床肿瘤学会胃癌专委会委员
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中国医师协会中西医结合结直肠肿瘤专委会委员
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中国抗癌协会肿瘤靶向治疗青委会委员
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广东省医学会消化道肿瘤学青委会副主委
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广东省抗癌协会靶向与个体化治疗青委会副主委
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广东省抗癌协会大肠癌专委会委员
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广东省器官医学与技术学会理事
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广东省临床医学学会肿瘤学专科联盟理事
CRC是全球最常见的恶性肿瘤之一，2020年全球癌症数据显示，CRC新发病例约190万，死亡病例超过90万7。在我国，CRC的疾病负担同样非常沉重，其发病率居恶性肿瘤第二位，死亡率居第四位。不断提高CRC患者总体生存期，尤其是mCRC患者的OS是医疗人员追求的目标。
CRC的发展与血管生成密切相关，持续的血管生成与肿瘤的发生、发展及转移显著相关。血管内皮生长因子（VEGF）信号通路中的VEGFR-1、-2和-3受体均参与了CRC的肿瘤进展和转移过程。因此，抗VEGF治疗一直是CRC的重要治疗手段之一。目前，VEGF抑制剂（如贝伐珠单抗）联合全身化疗是mCRC的标准治疗方案，但持续疗效和预后仍有待改善。
有研究表明，几种PD-1抑制剂可为dMMR/MSI-H分子表型的mCRC患者带来显著的生存获益8,9，然而，对于患者数更为庞大的pMMR/MSS型mCRC，免疫治疗的疗效尚不明确。对于此类患者，免疫联合抗血管治疗和化疗的“做加法”策略被认为是重要的突破口之一。基于此，研究人员设计了本研究，以探索新型PD-1抑制剂serplulimab联合贝伐珠单抗生物类似药HLX04和XELOX对比贝伐珠单抗联合XELOX一线治疗mCRC的疗效和安全性。
目前公布的数据表明，对比B组（安慰剂联合贝伐珠单抗和XELOX），IRRC评估的A组（PD-1抑制剂serplulimab联合HLX04和XELOX）中位PFS在数值上更高（17.2个月 vs 10.7个月，分层HR=0.60），中位DOR也明显更长（15.9个月 vs 12.6个月；分层HR=0.27，P=0.007），而且安全性可控6。这些数据都表明PD-1抑制剂serplulimab联合HLX04和XELOX是一种有前景的mCRC一线治疗方案，值得进一步研究，将为pMMR/MSS型mCRC患者的一线治疗打开新思路。
参考文献：（向上滑动阅览）
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3.Wang XL,et al. Efficacy and safety of regorafenib plus biweekly TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer (REGTAS): A multicenter single-arm phase II trial. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr e15567.
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5.罗详冲,等. 拉罗替尼治疗NTRK基因融合阳性癌症患者的研究进展. 中国肿瘤临床. 2019;46(11):575-580.
6.Rui-Hua Xu, et al. First-line serplulimab plus HLX04 and XELOX versus placebo plus bevacizumab and XELOX in metastatic colorectal cancer: A phase 2/3 study. JCO 42, 124-124(2024).
7.SUNG H, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249.
8.Diaz LA Jr, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2022 May;23(5):659-670.
9.Heinz-Josef Lenz et al. Nivolumab (NIVO) + 5-fluorouracil/leucovorin/oxaliplatin (mFOLFOX6)/bevacizumab (BEV) versus mFOLFOX6/BEV for first-line (1L) treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): Phase 2 results from CheckMate 9X8. JCO 40, 8-8(2022).
编辑：Ruth
审校：Ruth
排版：Squid
执行：Faline
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