GI治疗是什么“稳中求变，变中求进”—呋喹替尼真实世界研究入选ESMO GI大会，再度开启晚期结直肠癌治疗模式全新探索

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清明

结直肠癌（CRC）是全世界发病率排名第四的致命癌症，每年有近百万名患者因此死亡^[1]。除了人口老龄化和不良饮食习惯外，肥胖、缺乏体育锻炼和吸烟等因素也会增加CRC患病风险。近些年来，随着临床对结直肠癌逐步加深了认识、新型药物和治疗方案的出现、多学科团队诊疗模式和个体化治疗的兴起，不论是针对CRC局部病灶还是疾病晚期的治疗效果都得到了长足改善。

2022 欧洲肿瘤内科学会胃肠肿瘤大会（ESMO GI）于2022年6月29日至7月2日在西班牙巴塞罗那盛大召开，河南省肿瘤医院陈小兵教授与王建正博士开展的呋喹替尼治疗转移性CRC（mCRC）的真实世界研究（RWS）成功入选，为mCRC治疗策略的优化提供了新的思路。中国医学论坛报特邀两位专家接受专访，向大家介绍该最新研究的相关成果，分享mCRC治疗领域的前沿理念。

呋喹替尼单药序贯联合免疫治疗

开启晚期CRC后线治疗新模式

Q1、请您向大家介绍一下这项研究的研究背景，您期待能够在mCRC的治疗领域解决怎样的问题？

陈小兵教授：晚期CRC在临床中真正可及的药物并不多，尤其与同为消化道肿瘤的胃癌相比存在着一定差距。在晚期CRC方面，靶向药物主要为抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物和单克隆抗体，其他靶向药物目前尚无明显突破。然而，晚期CRC患者生存时间较胃癌、食管癌等肿瘤患者更长，对药物的需求更高，因此晚期CRC治疗的临床需求存在很大缺口。

近年来，多个晚期CRC三线治疗药物获批，呋喹替尼也随之走进了临床实践。这项研究的目的在于观察呋喹替尼在真实临床实践中的安全性和疗效，并探索其与免疫治疗联合是否能为患者创造更大的生存空间。

王建正博士：晚期CRC三线治疗是大家关注的焦点，也是临床医生的痛点。从目前指南推荐来看，mCRC三线治疗选择十分有限，尤其对于微卫星稳定型（MSS）肠癌患者。在实际临床中，部分医生会依据指南应用呋喹替尼单药进行三线治疗，也会有医生选择呋喹替尼联合免疫治疗，此外，还有一种临床医生会选择的常见模式，即在单药呋喹替尼治疗进展的基础上序贯联合免疫治疗。为探索不同的给药策略对于mCRC患者的生存影响，我们的团队开展了此项RWS。

Q2、请您向大家详细介绍在您的研究中得出了哪些值得关注的研究结果；呋喹替尼单药序贯呋喹替尼联合免疫治疗策略在疗效上是否具有明显优效性？

陈小兵教授：在疗效方面，这项回顾性研究获得了令人惊喜的结果。首先，呋喹替尼单药组的中位无进展生存期（PFS）达到5.3个月，相较呋喹替尼上市前关键研究（FRESCO 研究）的3.7个月更为出色。其次，虽然入组患者数量较少，单药组及序贯组在中位PFS上的区别并未获得统计学差异，但在呋喹替尼序贯联合免疫治疗的患者中，中位PFS达到了12.8个月，这一结果对mCRC的后线治疗令人鼓舞。在未来的研究中，我们将进一步扩大患者人群，与河南省多家中心共同开展临床研究，期望能够为这一序贯联合治疗策略提供充足依据。如果能够获得肯定答案，这将为晚期CRC治疗带来新思路。究竟是治疗伊始就联合免疫治疗，还是“先让子弹飞一会儿”，让呋喹替尼充分发挥作用后再加入免疫治疗？期待后续研究能够给出更为明确的答案。

王建正博士：在这项回顾性研究中，共入组了71例mCRC患者，呋喹替尼单药组、联合免疫治疗组和序贯联合治疗组中位PFS分别为5.3个月、6.4个月和12.8个月。对于晚期CRC患者而言，中位PFS超过1年的结果令人较为满意。虽然呋喹替尼序贯联合免疫治疗组的患者例数较少，相较其他两组并未获得显著性差异，但确实观察到中位PFS的延长趋势。无独有偶，也有其他报道显示了呋喹替尼序贯联合免疫治疗取得较为满意结果的个案，可见这一治疗策略值得深入探索。

Q3、请您基于我国结直肠癌患者治疗现状，谈谈呋喹替尼在三线治疗中的应用地位如何？其作用机制以及临床疗效与其它三线TKI药物有何不同？

陈小兵教授：呋喹替尼是第一个上市的国产抗血管生成靶向药物，作用于VEGFR-1/2/3，高效抑制血管和淋巴管生成；相较其他多靶点TKI药物，呋喹替尼具有高度选择性，因此不良反应也相对较轻。在临床治疗中发现，经过简单的剂量调整，高血压、蛋白尿、手足皮肤反应等不良事件的发生可得到有效控制。在疗效方面，呋喹替尼的表现也值得肯定。国内一项RWS对比晚期CRC三线治疗中呋喹替尼与瑞戈非尼的治疗效果^[2]，结果显示瑞戈非尼组中位PFS 为2.4个月，呋喹替尼组为4.0个月，中位PFS较瑞戈非尼组显著延长。亚组分析显示，呋喹替尼对既往应用过VEGF抗体、或有伴肝转移的人群助益更多。

王建正博士：晚期CRC患者经历一、二线治疗后，体能状态评估会明显下降，因此临床医生十分关注晚期CRC患者的生活质量。呋喹替尼作为《CSCO结直肠癌诊疗指南》推荐的三线治疗选择^[3]，患者临床耐受性值得肯定。呋喹替尼所报道的手足皮肤反应的发生率相较于其他TKI药物更低^[4]。总体而言，呋喹替尼在取得抗肿瘤治疗效果的同时，也能够一定程度上保障患者的生活质量，从而使医生更有信心将其运用于临床治疗。

王建正博士：在这项呋喹替尼三线治疗mCRC的RWS中，呋喹替尼联合免疫治疗使患者收获了更好的治疗效果，尤其在序贯联合免疫治疗方案中，部分患者可以达到部分缓解（PR），而呋喹替尼单药的最佳疗效为疾病稳定（SD）。根据这一结果，我们应当深入探索呋喹替尼与免疫治疗的联合应用机制。除此以外，呋喹替尼需要继续向晚期CRC的前线治疗迈进，正稳步进行中的呋喹替尼联合化疗一/二线治疗晚期CRC的研究初步令人满意，有望为临床带来新的治疗方案。