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2022年1月22日，在美国临床肿瘤学会消化道肿瘤研讨会（ASCO GI）上正式报告了胆道癌（BTC）领域的III期研究TOPAZ-1的中期分析结果，该研究是 全球首个显著提升晚期BTC患者OS获益的国际多中心Ⅲ期临床研究。此次公布的研究结果显示：对比标准化疗， 度伐利尤单抗联合化疗可带来显著的生存获益，且安全性良好；接受度伐利尤单抗联合化疗治疗的患者，大约有25%在两年时仍然存活，这一比例在接受标准化疗的患者中仅有10%，疗效翻倍。
胆道系统肿瘤（BTC）占所有消化道恶性肿瘤的3%，全球每年新发病例达20万。由于其早期症状不显著，绝大多数患者初诊时已处于晚期，失去手术切除机会。近十年来，晚期BTC的系统治疗进展缓慢，目前公认的一线标准治疗仅有吉西他滨联合顺铂（GemCis方案），但该方案带来的生存获益十分有限，中位总生存时间少于1年。临床亟待新的治疗方案。
在此背景下，本报特邀东方临床肿瘤学研究中心秦叔逵教授和复旦大学附属中山医院周俭教授，介绍BTC治疗现状，解读TOPAZ-1研究最新数据的突破性意义，并就BTC治疗的未来探索方向等话题发表精彩看法。以下整理访谈精粹，以飨读者。
秦叔逵 教授
东方临床肿瘤学研究中心主任医师
南京中医药大学和南京医科大学特聘教授，博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家
国家卫健委肿瘤学能力建设和继续教育专家委员会主任委员
【 秦叔逵教授专访】
BTC治疗亟需新方案，免疫联合治疗展现新曙光
BTC的年发病率在各地区差异较大，全球发病率为（1~2）/10万，而中国为（4~5）/10万，患者整体的5年生存率在5%以下，总体预后极差。手术作为唯一的潜在治愈手段，只有约10%的患者确诊时有机会手术切除。系统治疗是晚期BTC的主要治疗手段，然而，近十年BTC系统治疗领域几无进展，临床对于新方案的渴求是迫切的。
随着免疫检查点抑制剂（ICI）在抗肿瘤领域的广泛探索和应用，BTC领域的免疫治疗临床研究也呈现了出色的早期数据，为BTC患者带来了新的曙光。2020年ASCO年会上，度伐利尤单抗±Tremelimumab（抗CTLA-4抗体）联合吉西他滨+顺铂的化疗（GemCis）方案治疗晚期BTC患者Ⅱ期临床研究的结果显示，度伐利尤单抗联合化疗（D+ GemCis）组的ORR高达73.4%，中位OS达18.1个月，相较于GemCis 方案的历史数据（11.7个月）具有显著优势。这一出色数据使得学界对于后续Ⅲ期临床试验TOPAZ-1研究的结果充满期待。
TOPAZ-1研究公布亮眼数据，BTC治疗迎来新突破
TOPAZ-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估度伐利尤单抗联合标准化疗对比单独化疗作为晚期BTC一线治疗的疗效和安全性。研究的主要终点是OS。
研究共入组了685例不可切除的晚期或转移性BTC患者，此次公布的结果显示，与其他瘤种中免疫联合化疗的曲线类似，KM（Kaplan-meier）生存曲线延迟分离，同时具有拖尾效应。这是基于肿瘤免疫治疗的机制，即免疫治疗可以给患者 带来持久的免疫应答和长期的生存获益，即使对于病情稳定的患者，也能带来 持续的“拖尾”效应。
在预定的中期分析中，与单独化疗相比，度伐利尤单抗联合标准化疗组将患者的死亡风险降低了20%（ HR=0.80；95% CI，0.66-0.97；P=0.021)，中位OS为12.8个月，对比单独化疗组11.5个月。联合化疗组约25%的患者在两年后仍然存活，而单独化疗组的这一比例仅为10%。
结果还显示，度伐利尤单抗联合化疗使疾病进展或死亡风险降低了25%（HR=0.75；95%CI，0.64-0.89；P =0.001）。联合治疗组的中位 PFS 为 7.2 个月，而单独化疗组的中位 PFS为5.7个月。接受度伐利尤单抗联合化疗治疗的患者ORR达 26.7%，而单独化疗组的ORR为18.7%。
安全性方面，对比单独化疗， 度伐利尤单抗联合化疗没有增加因不良事件（AEs）导致的停药率。
患者出现3级或4级治疗相关的不良反应数据为：联合治疗组62.7%，单独化疗组64.9%。
因治疗相关的不良反应而停药的数据为： 联合治疗组8.9%，单独化疗组则为11.4%。
TOPAZ-1研究有望改变临床实践，PD-L1联合化疗未来可期
在肿瘤免疫+的时代浪潮中，免疫治疗和免疫联合治疗为肿瘤患者带来了新的希望。TOPAZ-1研究在既往标准化疗基础上联合度伐利尤单抗，将患者的生存获益提升到了新的高度，是临床上疗效确切、安全性良好的新选择。
作为全球首个显著提升晚期BTC患者OS获益的国际多中心Ⅲ期临床试验，TOPAZ-1研究为BTC的治疗带来了里程碑式的重要突破，改变了BTC系统治疗方案有限的窘迫现状，开启了该领域釆用免疫联合方案一线治疗的新时代。期待度伐利尤单抗未来在BTC患者中开展更多探索，为更多患者带来新的希望！
周俭教授
复旦大学附属中山医院 副院长
上海市徐汇区中心医院 院长
复旦大学附属中山医院肝脏外科 主任
复旦大学肝癌研究所常务副所长
国家杰出青年科学基金获得者
教育部长江学者特聘教授
国家“万人计划”科技创新领军人才
国家卫健委有突出贡献中青年专家
科技部“肝癌转移复发的精准医疗研究创新团队”团队负责人
中华医学会肿瘤学分会 候任主任委员
亚太原发性肝癌专家联盟（APPLE） 执行理事
中国医师协会外科医师分会 副会长兼总干事
中国免疫学会移植免疫分会 副主任委员
中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会 副主任委员
中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会 副主任委员
上海市医学会肿瘤专科分会 主任委员
中国抗癌协会肝癌专业委员会 前任主任委员
【周俭教授专访】
单纯化疗方案疗效有限，免疫+化疗极具机制优势
目前，晚期不可切除BTC的一线标准治疗是吉西他滨联合顺铂方案，对于肾功能不全者可选用吉西他滨联合奥沙利铂方案。然而，由于 BTC 相对缺乏血液供应，单纯化疗的效果不佳，患者获益有限，多年以来也未见显著进展。
令人欣慰的是，随着ICI相继在多个瘤种中获批适应症，其在 BTC 领域的多项临床研究中也表现出了良好的治疗潜力。从机制来看，ICI通过阻断免疫检查点分子来打破免疫抑制屏障，从而使效应 CD8 + T 细胞建立起正常的抗肿瘤反应。而化疗可诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放肿瘤抗原，干扰肿瘤细胞的免疫逃逸机制。因此，化疗与免疫治疗的联合具有机制上的协同增效作用，且二者联合已在肺癌、肝癌、食管癌等不同瘤种中取得了出色数据，多项适应症陆续获批，深刻改变了肿瘤临床实践。
在这样的背景下，TOPAZ-1研究的开展可谓应运而生，其以PD-L1单抗联合GemCis化疗取得了突破性数据，也是具有扎实机制优势的必然结果。
TOPAZ-1研究数据重磅揭晓，亚组数据进一步彰显联合方案优势
此次TOPAZ-1研究公布了最新数据，首次在全球性随机临床试验中验证了度伐利尤单抗联合化疗能显著提升患者的PFS, OS获益，同时兼顾安全性。
在标准化疗的基础上联合度伐利尤单抗能将ORR从18.7%提升到26.7%，且联合治疗组有7例患者达到CR，单独化疗组仅有2例。
联合治疗组中，应答的患者在随机 12个月仍有26.1%的患者有持续的应答，意味着这些患者获得了持续的缓解。
从OS的亚组分析结果来看， 亚洲患者更加能从度伐利尤单抗联合化疗的治疗中获益，其可能的原因之一是亚洲的患者随访的时间比他地区患者长2个月，因此相比之下亚洲人群的数据成熟度更高。我们也非常期待该研究最终分析的结果和后续亚组分析的报道和发表。
BTC治疗新时代已然开启，未来更多探索值得期待
在BTC领域，作为首个在全球性随机临床试验中显示出更优的临床获益的免疫疗法组合，度伐利尤单抗联合GemCis化疗在TOPAZ-1研究中展现出来的出色数据令人振奋。这一结果无疑将深刻改变BTC治疗现有格局，推动化免联合治疗新时代的开启，对中国广大患者而言具有里程碑式的意义。
值得一提的是，TOPAZ-1研究的成功还将促进更多免疫联合方案新研究的开展，期待在这一广阔领域中，中国专家学者能够充分展现中国智慧，突破更多BTC治疗的临床困境，为BTC患者带来更多获益。
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附：TOPAZ-1研究简介
TOPAZ-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的III期临床试验，对比了度伐利尤单抗联合化疗（吉西他滨加顺铂）与安慰剂联合化疗作为一线治疗的疗效。试验入组了685例不可切除的晚期或转移性BTC患者，包括肝内和肝外胆管癌和胆囊癌患者（壶腹癌除外）。试验的主要终点是OS，关键次要终点包括无进展生存期、客观缓解率和安全性。该试验正在美国、欧洲、南美洲等17个国家的至少105个中心以及韩国、泰国、日本、中国等亚洲国家进行。
