导语
乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，虽然随着诊疗水平的进步，乳腺癌预后得到了显著改善，但晚期乳腺癌患者的预后仍然较差，其5年生存率仅约为25.9%1,2。因此，如何延长晚期患者生存期仍是目前乳腺癌领域所面临的一大挑战。化疗作为晚期乳腺癌的基础治疗，与其它治疗方式相比，近十年来新药研发较少。
优替德隆作为我国自主研发的新一代埃坡霉素类微管抑制剂，是近十几年来全球唯一获批的具有新型分子结构的微管抑制剂，打破了国内近三十年除紫杉醇外无突破性化疗药物的困境，为晚期乳腺癌患者带来了全新的治疗选择。
本期浙江省肿瘤医院李晓林医师为我们分享一例应用优替德隆治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌病例，并邀请到浙江省肿瘤医院曹文明教授就病例进行深入解读，探讨HR+/HER2-晚期乳腺癌诊疗策略。该患者既往多线内分泌治疗和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂治疗失败，且接受过多线化疗，于晚期六线接受优替德隆治疗，获得了部分缓解（PR）以及14个月无进展生存期（PFS）的疗效。
病例分享
病例提供专家信息
李晓林 医师
-
浙江省肿瘤医院乳腺内科 医师
-
毕业于上海交通大学医学院
-
主持省自然1项，厅局级1项，参与国家重点研发项目及国自然面上项目各1项
-
发表多篇SCI文章于NPJ Breast Cancer，Breast，Cancer Letter等杂志
一
患者情况
患者，女，50岁（我院初诊年龄），2019年4月9日以“右乳腺癌术后4年余，发现多发转移半月”为主诉入院。
二
早期治疗及肿瘤复发
1
手术治疗
-
2015年9月8日于外院行右乳腺癌改良根治术，术后病理提示：（右乳腺）浸润性小叶癌，（右腋下）淋巴结转移（16/21）；免疫组化提示：ER（2+），PR（+），HER2（-），Ki-67（+，40%）。
-
病理分期：pT3N3M0，ⅢC期。分型：Luminal B（HER2阴性）型。
2
术后辅助治疗
-
AC*4-T*4（蒽环类联合环磷酰胺序贯紫衫类）方案辅助化疗，化疗结束后行辅助放疗。
-
内分泌治疗：依西美坦1年余，后改为来曲唑。
3
肿瘤复发
-
2019年3月29日于外院复查，发现CA153升高。
-
完善影像学及病理检查，提示左锁骨上淋巴结转移、胸膜转移，少量胸腔积液。
-
临床诊断：右乳腺癌术后胸膜、锁骨上淋巴结转移，Luminal B（HER2阴性）型。患者无病生存期（DFS）为42个月。
三
晚期治疗
1
晚期一线治疗
-
2019年4月22日开始行哌柏西利+氟维司群+卵巢功能抑制剂（OFS）方案治疗，期间行胸腔灌注化疗2次（顺铂40mg）。最佳疗效为PR。
-
2020年1月3日复查CT发现肝内新发病灶。后续病理证实肝脏转移，PFS为8.3个月。
2
晚期二线治疗
-
2020年1月16日，行吉西他滨+顺铂+重组人血管内皮抑制素治疗。最佳疗效为PR。
-
2020年10月15日复查发现肝内新发病灶。PFS为9个月。
3
晚期三线治疗
-
2020年10月26日开始行依西美坦+西达本胺+OFS方案治疗。
-
2021年1月13日复查CT提示：右侧膈肌脚后方淋巴结、后腹膜多发淋巴结、肝内多发转移结节，较前增大、增多。PFS为2.5个月。
4
晚期四线治疗
-
2021年1月27日开始行白蛋白紫杉醇化疗6个周期。最佳疗效为疾病稳定（SD）。
-
2021年6月3日复查提示肝转移灶增大。PFS为4.2个月。
5
晚期五线治疗
-
2021年7月30日开始行艾立布林化疗8个周期。最佳疗效为PR。
-
2022年2月28日复查CT提示：右肺下叶脊柱旁软组织影，部分结节增大，余较前相仿；右侧胸膜新发结节，考虑转移；肝内多发转移瘤，部分较前增大。PFS为7个月。
6
晚期六线治疗
-
2022年3月4日开始行优替德隆+卡培他滨方案化疗，期间患者因Ⅲ级手足综合征，延迟治疗并减少卡培他滨剂量。
-
优替德隆+卡培他滨治疗，最佳疗效为PR。
图1 患者接受优替德隆治疗后的疗效评估
-
治疗期间发生Ⅱ级周围神经毒性，予以对症预防（延长药物输注时间、加压或并手套、神经节苷脂营养神经）并对症治疗（B族维生素、叶酸、烟酰胺、针灸），患者耐受性良好。
-
2023年5月复查发现疾病进展（PD），PFS为14个月。
四
治疗回顾
图2 患者诊疗过程
专家点评
点评专家信息
曹文明 教授
-
博士，主任医师，硕士生导师
-
浙江省肿瘤医院乳腺内科医疗组长
-
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常委
-
中国抗癌协会乳腺癌专委会青年专家
-
浙江省细胞生物学学会理事
-
浙江省抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主委
-
浙江省抗癌协会肿瘤转移专委会常委
-
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会委员、秘书
-
浙江省抗癌协会肿瘤临床药学专委会委员
-
浙江省卫生高层次人才“医坛新秀”培养对象
-
美国MD安德森癌症中心访问学者
-
以第一或通讯作者在J Clin Oncol、Nat Commun等杂志发表SCI论文20余篇
本例患者针对晚期疾病的一线CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗，为二线内分泌治疗策略，PFS为8.3个月，新发肝脏转移后，继续行内分泌治疗获益有限，遂采用化疗。患者入组我科开展的GP方案联合重组人血管内皮抑制素的临床研究。再次PD后，患者开始接受西达本胺联合依西美坦治疗，不过疗效并不理想，仅在治疗2.5个月后就发生了PD。此时对于该患者来说，化疗是更合理的治疗选择。有相关研究表明，部分CDK4/6抑制剂治疗失败患者的肿瘤侵袭性可能会增加，更易于导致患者对后续治疗的耐药3。并且CDK4/6抑制剂在一定程度上也会阻滞正常的敏感细胞，引起白细胞异常，特别是中性粒细胞的减少4。因此在CDK4/6抑制剂经治患者中，我们除了药物疗效外，也同样应该从安全性的角度考虑后续用药。
化疗目前是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者CDK4/6抑制剂和内分泌治疗失败后的重要治疗选择，但该患者在接受白蛋白紫杉醇四线治疗的疗效并不理想，治疗过程中最佳疗效仅为SD，PFS也仅维持了4.2个月，五线采用艾立布林的PFS为7个月。优替德隆作为新一代的微管抑制剂，在既往研究中已被证实可回避紫杉类耐药机制，并且具有“高效低毒”的特点，因此优替德隆也是紫杉类经治的晚期乳腺癌患者的治疗优选。除此之外，一项荟萃分析结果表明，与艾立布林相比，优替德隆联合卡培他滨可取得PFS和总生存期（OS）的双重获益5。在艾立布林治疗失败后，该患者开始接受优替德隆联合卡培他滨治疗，很快就达到了PR，并且获得了14个月的PFS。治疗期间患者对优替德隆耐受性良好，未发生血液学毒性不良事件，仅因Ⅲ度手足综合征减少了卡培他滨剂量。患者于前线先后接受白蛋白紫杉醇和艾立布林治疗，但都出现较快进展，在六线接受优替德隆联合卡培他滨治疗，仍能获得PR和14个月的PFS，且耐受性良好，与当前以疗效和生活质量双获益为目的的治疗理念相匹配。目前优替德隆已于2023年3月正式纳入医保报销范围，大幅降低了患者的经济负担，提高了药物可及性，因此也希望未来能有更多的患者可以从优替德隆的治疗中获得更长生存。
优替德隆多线治疗为内脏转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌带来显著疗效
优替德隆是由我国自主研发的埃坡霉素类国家Ⅰ类创新药，不仅具备传统微管抑制剂的抗肿瘤作用，其独特的作用机制还能避免与传统微管抑制剂的交叉耐药6。相关研究表明，导致紫杉类药物耐药的原因包括P-糖蛋白（P-gp）过表达，微管β亚基和α亚基改变等7。优替德隆作用机制虽然与紫杉醇相似，但其结合位点与紫杉醇不完全相同，并且不与肿瘤细胞膜上的P-gp结合，可有效回避紫杉类药物耐药机制6–8。
优替德隆的关键性Ⅲ期临床研究（BG01-1323L研究）结果提示，在既往接受过蒽环或紫杉类治疗的复发或转移性乳腺癌患者中，优替德隆联合卡培他滨治疗可显著延长患者PFS和OS，PFS绝对获益4.5个月（8.6个月 vs 4.1个月），OS绝对获益5.2个月（20.9个月 vs 15.7个月）9。该研究亚组分析中，优替德隆联合卡培他滨治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的PFS更是显著延长达10个月，其中内脏转移患者的PFS和OS也是均有显著获益9。
在上述病例中，患者在接受优替德隆联合卡培他滨的治疗后很快获得了PR，并维持了14个月的PFS。这也进一步从临床实践的角度充分展现了优替德隆在CDK4/6抑制剂和内分泌治疗失败且存在内脏转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的优越疗效，印证了优替德隆联合卡培他滨是此类HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的优选方案。
优替德隆突破化疗周期限制，助力晚期乳腺癌患者获得更长生存
对于晚期乳腺癌患者来说，其治疗目标在于延缓肿瘤生长，改善生活质量，进一步延长患者OS。化疗作为晚期乳腺癌的基础治疗，虽可改善患者预后，但如血液学毒性等化疗常见不良反应，有可能导致化疗药物剂量降低或化疗时间延迟，这不仅严重影响了患者的生活质量，还增加了患者的治疗费用，降低了化疗的整体治疗效果。
优替德隆作为一种新型微管抑制剂，突破了既往化疗方案常见的血液学毒性限制。在BG01-1323L研究中，优替德隆联合卡培他滨的血液学毒性并未增加，Ⅲ~Ⅳ级中性粒细胞减少的发生率仅为11.6%，其它的不良反应也均为化疗药物常见的不良反应，且可控可管理9。在本病例中，患者在优替德隆联合卡培他滨治疗过程中并未发生血液学毒性事件，整体耐受性良好。尽管患者曾因Ⅲ度手足综合征减少卡培他滨的剂量，但最终并未对生存获益造成不利影响，并且该患者已经在优替德隆联合卡培他滨的治疗中获得了14个月的PFS。
临床研究和临床实践都证明了，优替德隆良好的安全性使其突破了传统化疗药物的使用周期限制，能保障患者坚持用药，可为患者带来长时间的持续获益。目前优替德隆在新辅助治疗和晚期一线治疗的相关研究也正在进行中，期待未来优替德隆的相关研究能够取得阳性结果，为我国乳腺癌患者带来更多的治疗获益。
参考文献
1.Acevedo-Acevedo S, Millar DC, Simmons AD, et al. Metabolomics revealed the influence of breast cancer on lymphatic endothelial cell metabolism, metabolic crosstalk, and lymphangiogenic signaling in co-culture. Sci Rep. 2020;10:21244.
2.Talaat IM, Hachim MY, Hachim IY, Ibrahim RAER, Ahmed MAER, Tayel HY. Bone marrow mammaglobin-1 (SCGB2A2) immunohistochemistry expression as a breast cancer specific marker for early detection of bone marrow micrometastases. Sci Rep. 2020;10:13061.
3.West MT, Goodyear SM, Hobbs EA, et al. Real-World Evaluation of Disease Progression After CDK 4/6 Inhibitor Therapy in Patients With Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. Oncologist. 2023;28(8):682-690.
4.Klein ME, Kovatcheva M, Davis LE, Tap WD, Koff A. CDK4/6 inhibitors: The mechanism of action may not be as simple as once thought. Cancer Cell. 2018;34(1):9-20.
5.Zhao Q, Hughes R, Neupane B, et al. Network meta-analysis of eribulin versus other chemotherapies used as second- or later-line treatment in locally advanced or metastatic breast cancer. BMC Cancer. 2021;21(1):758.
6.徐晓威, 徐寒梅, 顾觉奋. 埃博霉素作用机制和临床药理的研究进展. 抗感染药学. 2013;10(2):81-85.
7.Ortiz M, Wabel E, Mitchell K, Horibata S. Mechanisms of chemotherapy resistance in ovarian cancer. Cancer Drug Resist. 2022;5(2):304-316.
8.Arvanitis CD, Ferraro GB, Jain RK. The blood-brain barrier and blood-tumour barrier in brain tumours and metastases. Nat Rev Cancer. 2020;20(1):26-41.
9.Zhang P, Sun T, Zhang Q, et al. Utidelone plus capecitabine versus capecitabine alone for heavily pretreated metastatic breast cancer refractory to anthracyclines and taxanes: a multicentre, open-label, superiority, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2017;18(3):371-383.
编辑：River
审校：Sunny
排版：Faline
执行：Squid
本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
