高渗疗法是急性IH药物治疗的基石。最常用的药物是甘露醇和高渗盐水（HS）。渗透剂通过将游离水从脑组织中抽出并进入体循环，然后由肾脏排出，从而减少脑组织体积。高渗疗法的有益效果需要完整的血脑屏障。否则，如在创伤性挫伤中，BBB破坏允许血液和脑间质液之间的分子平衡。因此，渗透剂主要通过从剩余的正常脑组织中去除水分来发挥作用。
甘露醇通过增加血清渗透压来发挥作用，导致从间质到血管内空间的渗透梯度，减少脑水肿，从而减少ICP。其作用是剂量依赖性的，因为剂量和ICP降低的幅度之间已被证明呈正相关。甘露醇（通常为20%）的推荐ICP降低剂量为每6小时0.25至1g/kg。血清渗透压应保持在310至320 mOsm/l之间，而一些研究人员主张甚至更高的水平也可以谨慎耐受。甘露醇完全通过尿液排出，如果血清渗透压超过这些推荐水平，则存在急性肾小管坏死的风险。甘露醇的其他不良反应包括低血压、电解质紊乱（高钾血症、低钾血症、低镁血症、低磷血症）和长期使用后的反跳性脑水肿。由于渗透性肾病的风险以及可能的肺水肿和心力衰竭，肾衰竭患者禁用甘露醇。
HS可替代甘露醇使用。HS穿过BBB的能力较差，可能具有更强的渗透作用。因此，它通过减少脑水肿来降低ICP，同时通过改善MAP来增加CPP。其他作用机制包括诱导反射性脑小动脉血管收缩，改善红细胞的变形性，增强微循环，以及由于多单核细胞在脑微血管系统中的粘附减少而产生的抗炎作用。在文献中，用于治疗IH的HS浓度范围为3%至23.4%。推注剂量通常根据测量的ICP给药，并可根据需要重复给药，直到ICP在可接受的范围内或血清钠浓度高于正常水平（>145-155 mEq/L）。HS可能的不良反应包括反跳性脑水肿、电解质紊乱（低钾血症）、充血性心力衰竭、肾衰竭、高氯代谢性酸中毒、静脉炎、短暂性低血压、溶血、渗透性脱髓鞘、蛛网膜下腔出血、癫痫发作和肌肉抽搐。
临床证据证明了甘露醇和HS对TBI、肿瘤继发水肿、脑出血、SAH和中风背景下的急性IH的疗效。Kamel等对5项随机对照试验（RCT）进行了荟萃分析，比较了上述渗透剂治疗各种病因的IH。HS似乎在控制ICP升高方面具有更大的疗效，但未评估对临床结局的影响。Mortazavi等人得出了相同的结论，指出缺乏明确的神经结局益处。最近的一项荟萃分析，包括7名RCT和191名患者，也强调了HS与甘露醇相比在治疗ICP升高方面的优越性。关于6个月死亡率，未观察到差异，报告的不良反应有限。相反，Cochrane分析得出结论，与HS相比，甘露醇治疗IH可能对死亡率有不利影响。值得注意的是，在Sakellaridis等人的一项研究中，ICP降低程度或持续时间无显著差异两种药物之间的作用。因此，近年来，甘露醇作为“金标准”的表征是有争议的，HS在IH中的作用被升级。因此，与之前的指南相比，最新的TBI指南认为，没有足够的证据证明支持使用任何特定的高渗药物对临床结果的影响。6个月时的GOS和死亡率没有差异。
