统计表明, 同一种降糖药并不是普遍适合所有糖尿病患者。同样的复杂疾病, 不同人对药物的反应不同，在一个人身上产生理想治疗反应的剂量在另一个人身上可能无效, 这可能与药物代谢和药物作用遗传基础的差异有关。
1
病例描述
患者，男，27岁。因“血糖升高3年”入院。3年前体检时发现血糖升高，当时空腹血糖8.7mmol/L，无多饮、多尿、多食及体重下降。随后至当地医院复查，空腹血糖8.4mmol/L，HbA1c 8.8%，诊断为糖尿病。予以饮食、运动控制，同时口服二甲双胍1.0g（bid，po）。服药后患者自测空腹血糖波动于7～8mmol/L，餐后2 小时血糖波动于10～13mmol/L。病程中无视物模糊，无泡沫尿，无四肢麻木、疼痛，无酮症或酮症酸中毒史，无低血糖发作史。起病以来，胃纳可，睡眠一般，二便如常，体重无明显变化。门诊为进一步诊治将其收住入院。入院时随机血糖为10.8mmol/L。
既往否认高血压、高脂血症、甲亢等慢性病史。否认皮质醇激素服用史。否认传染病史。否认烟酒嗜好史。未婚未育。有糖尿病家族史：爷爷（糖尿病诊断年龄不详，已逝）、父亲（40岁时诊断为糖尿病）、姑姑糖尿病（45岁时诊断为糖尿病）。否认其他家族遗传病史。
2
体格检查
入院后专科体检：身高172cm，体重64kg，BMI 21.63kg/m2，腰围78cm，臀围91cm。神清，精神可。营养一般，体型中等。颈软，甲状腺未及肿大，双肺呼吸音清，未及啰音。心率72次/分，律齐，各瓣膜区未及杂音。腹平软，无压痛及反跳痛。肝脾肋下未及。无双下肢水肿。无胫前斑。针刺痛觉：左侧正常，右侧正常。音叉震动觉：左侧正常，右侧正常。压力觉：左侧正常，右侧正常。温度觉：左侧减退，右侧正常。膝反射：左侧正常，右侧正常。踝反射：左侧正常，右侧正常。足背动脉搏动：双侧足背动脉搏动正常。无足部溃疡。
3
诊治经过
患者入院后完善相关检查，血糖相关：空腹血糖7.5mmol/L，30分钟血糖8.7mmol/L，120 分钟血糖12.3mmol/L，HbA1c 8.0%，糖化白蛋白25%。胰岛功能：空腹C肽1.17ng/ml，30 分钟C 肽1.69ng/ml，120分钟C肽2.68ng/ml。胰岛自身抗体：谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-ab）阴性，酪氨酸磷酸酶抗体（IA2-ab）阴性。肝肾功能、血脂、电解质、三大常规、尿微量白蛋白/肌酐等均未见明显异常。特殊检查，如腹部超声、心电图、颈动脉和下肢动脉超声、眼底摄片检查、肌电图、肾小球滤过率等未见异常。
入院后监测血糖，予以二甲双胍1.0g（bid，po）、阿卡波糖100mg（tid，po）降糖治疗，监测餐前血糖波动于6～7.5mmol/L，餐后血糖波动于8～11mmol/L。结合患者有三代直系亲属糖尿病家族史，符合常染色体显性遗传规律，且患者发病年龄小于25 岁，起病后口服降糖药治疗有效，入院后查胰岛功能尚存，考虑糖尿病分型为MODY 可能。
征得患者同意后，留取血样行MODY 相关基因筛查。结果发现，患者携带HNF-1α c.608G＞A（p.R203H）突变位点，此位点在既往研究中已证实可导致MODY3。后续基因检测证实患者父亲亦为此突变携带者。结合患者的临床表现和基因检测结果，明确诊断为MODY3。住院期间，予以停用二甲双胍、阿卡波糖，更改为格列美脲2mg（qd，po）降糖治疗。复查胰岛功能：空腹C肽1.57ng/ml，30分钟C肽3.54ng/ml，120 分钟C 肽5.86ng/ml。血糖较前明显改善，监测餐前血糖波动于5～7mmol/L，餐后血糖波动于6～8mmol/L。患者于血糖好转后出院。
4
最终诊断
最终诊断为：MODY3。
青少年成年发病型糖尿病（maturity onset diabetes of the young，MODY）是一种常染色体显性遗传的早发性但临床表现类似于2型糖尿病的特殊类型的糖尿病。其发病机制是某些胰岛/胰腺转录因子单基因突变导致胰岛功能减退。经典的MODY 致病基因包括MODY1/HNF-4α、MODY2/GCK、MODY3/HNF-1α、MODY4/IPF-1、MODY5/HNF-1β、MODY6/NEUROD-1和MODY7/CEL。其中，MODY3/HNF-1α患者对磺脲类药物的降糖作用具有超敏感性。
5
临床转归
患者出院后继续服用格列美脲2mg（qd，po）降糖治疗，联合饮食、运动控制。出院3 个月后门诊复查HbA1c 6.4%。建议其继续沿用此降糖方案，定期检测HbA1c、胰岛功能，每年筛查糖尿病相关慢性并发症。
6
启示与思考
临床表现符合MODY的糖尿病患者有条件时应予以完善MODY相关基因筛查。如患者确诊为MODY3或MODY1，首选磺脲类药物降糖治疗，药物剂量一般较2型糖尿病患者小。
点击图片，即可购买
降糖药的药物基因组学临床转化挑战
迄今为止，药物基因组学已发现众多可能与降糖药物疗效或不良反应相关的遗传变异位点。但要将其向临床转化，指导糖尿病的精准治疗，仍存在诸多挑战。
其一，目前开展的降糖药的药物基因组学研究绝大部分为候选基因研究，仅有极少部分为GWAS。由于研究样本量较小（大部分研究样本量在100例以下），且常缺乏验证研究，所以已报道的遗传变异与降糖药疗效或不良反应的相关性可能为假阳性。但近年来，测序技术的飞速发展，使经济、便捷、快速的高通量SNP检测分型成为可能。加强研究团队之间的协作，共同开展GWAS，可能有助于发现新的可靠的与降糖药疗效有关的遗传位点。此外，鼓励申办方在开展药物临床试验时将药物基因组学研究亦纳入考量，将有助于推动新的降糖药的药物基因组学研究。
其二，2型糖尿病是一种复杂的多基因遗传病，具有明显的种族差异性。与糖尿病的遗传易感性一样，不同种族人群基因变异对于药物反应的影响亦存在种族差异。由此，我们需大力开展中国人群的药物基因组学研究，才能更好地指导中国糖尿病患者的临床治疗。目前在中国人群中开展的降糖药的药物基因组学研究相对不足，尤其缺乏大样本的GWAS。
其三，2型糖尿病是多基因遗传病，药物基因组学发现的单个遗传位点对降糖药物疗效的影响十分有限。尽管这些研究发现为个体化治疗提供了理论依据，但是很难直接应用于临床治疗中帮助临床医生选择更加有效而安全的治疗药物。然而，多个位点可能会对疗效产生较大的影响，分析其联合效应并构建疗效预测模型则有望应用于临床个体化治疗中，成为指导临床用药的工具。
一起阅读科学!
科学出版社│微信ID：sciencepress-cspm
专业品质 学术价值
原创好读 科学品味
科学出版社视频号
硬核有料 视听科学
