研究背景
肺动脉高压（PH）是左心病患者中常见的疾病，对患者的发病率和死亡率具有重要影响。尽管属于肺毛细血管后压力增高的范畴，但左心病患者（心力衰竭/心肌病、瓣膜心脏病；其他：先天性/获得性）的PH病理生理学是复杂的，而且对于治疗策略的决策具有挑战性。最近，欧洲心脏学会/欧洲呼吸学会关于PH诊断和治疗的更新指南对血流动力学定义和肺毛细血管后压力亚分类进行了重新审视，并针对与不同类型的左心病相关的PH提出了许多新的建议。
在本文中，我们回顾了以下几个新的方面：（a）更新的血流动力学定义，包括孤立性肺毛细血管后压力增高（IpcPH）和联合肺毛细血管前后压力增高（CpcPH）的区别；（b）PH-LHD的发病机制，考虑了导致PH的多个因素，如肺淤血、血管收缩和血管重构；（c）PH和血流动力学标志物的预后相关性；（d）PH-LHD的诊断方法；（e）PH-LHD的治疗策略，区分针对患者的基本左心疾病、肺循环或受损右心室功能的治疗。总之，精确的临床和血流动力学特征以及详细的表型分型对于预后评估和PH-LHD患者的管理至关重要。
对PH-LHD的认识
肺动脉高压（PH）与左心病（PH-LHD）相关，是临床分类中的第二类，是最常见的PH形式，占PH病例的60-85％。通常情况下，它是肺毛细血管后压力增高，因为左心病通常与升高的充盈压力相关，这些压力向后传递到肺循环，导致肺动脉压力升高。然而，这可能会受到其他因素的影响，进一步增加肺动脉压力。无论如何，肺压力的增加代表右心负荷的增加，因此任何形式的左心病都会导致右心负担增加。
血流动力学定义
一般来说，肺动脉高压（PH）的定义是平均肺动脉压（mPAP）＞20 mm Hg，并且可细分为前毛细血管或后毛细血管PH。前毛细血管PH的特征是肺动脉楔压（PAWP）≤15 mm Hg，而后毛细血管肺动脉高压的定义是PAWP＞15 mm Hg。在接受利尿治疗的左心病（LHD）患者中，利尿药物会降低充盈压力（因此也降低了PAWP），这可能导致尽管存在LHD，但出现了前毛细血管PH的情况。根据肺血管阻力（PVR），后毛细血管PH可分为单纯的后毛细血管肺动脉高压（IpcPH）或联合的后毛细血管和前毛细血管肺动脉高压（CpcPH），分别定义为PVR≤2或＞2 Wood单位。在考虑治疗决策时，PVR＞5 WU可定义为“严重的前毛细血管成分”。
发病机制
肺动脉高压（PH）可与多种左心病（LHD）并存，包括收缩功能减弱性心力衰竭（HFrEF）、轻度收缩功能减弱性心力衰竭（HFmrEF）、保留收缩功能性心力衰竭（HFpEF）、左侧瓣膜性心脏病以及一些先天性/获得性心血管疾病，导致后分流性肺动脉高压。在许多情况下，左心病的联合存在可能触发PH（例如，心力衰竭和功能性二尖瓣反流）。
在左心病存在的情况下，左室（LV）和左房（LA）的心脏充盈压通常升高，并导致肺部充血，使升高的充盈压向后传递到肺循环，从而引起后分流性肺动脉高压。然而，还有其他因素可能导致肺内压力升高（图1）。这些因素包括肺血管收缩（可以对抗肺水肿），以及随着时间推移发展的肺血管重塑。后者表现为肺血管阻力升高和肺动脉顺应性减弱。
图1，PH与LHD相关的病理生理和发展。孤立的后分流性PH（IpcPH）和联合的后-前分流性PH（CpcPH）之间的区别。AV主动脉瓣，MV二尖瓣，PA肺动脉，S/D收缩或舒张功能障碍，HFrEF收缩功能减弱性心力衰竭，HFmrEF轻度收缩功能减弱性心力衰竭，HFpEF保留收缩功能性心力衰竭。
在LHD患者中，PAP（在IpcPH中）和PVR（在CpcPH中）的升高代表着RV后负荷的增加。因此，任何左心病变都会在静息状态下以及运动和容量负荷时影响右心结构和功能。这种病理生理序列及其随时间的后果的影响在一项HFpEF患者的长期研究中得到了突出展示，该研究观察到了右心（与左心相反）尺寸和功能在长期随访期间的显著变化。值得注意的是，HFpEF患者中既有的又有的RV功能障碍与不良预后相关，而RV功能在LHD患者中逐渐成为预后的重要指标。
一项最近的研究使用侵袭性心肺运动试验评估了心肺血流动力学、运动能力和成像。该研究证实，与IpcPH患者相比，CpcPH患者的运动能力受损更为严重。此外，CpcPH患者表现出更明显的RV衰竭和RV-PA耦合障碍，这些患者在运动过程中还伴有更多的肺部细胞外液和更严重的气体交换障碍。这些发现提供了重要的病理生理洞见，并凸显了IpcPH和CpcPH之间的临床相关性。在这种情况下，捕捉运动期间的血流动力学变化及其对肺部和心脏的影响至关重要。
在LHD患者中，PH的存在频率高，并与不良预后相关。根据观察性研究，约40-72％的HFrEF患者和36-83％的HFpEF患者显示出PH。同样，分别有高达65％和98％的主动脉瓣或二尖瓣疾病患者出现PH。具体数据取决于诊断测试方法（超声心动图与右心导管插管）和定义PH的阈值。几项最近的研究显示，即使是轻度的PAP和PVR升高也与不良预后相关，这也是最近更新的欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会（ESC/ERS）指南对PH的血流动力学定义进行更新的基本原理。关于PH-LHD，一致的研究结果表明，CpcPH的预后明显差于IpcPH。
在比较血流动力学指标的预后意义时，PVR被证明是PH合并心力衰竭患者生存预后的最强预测因子，优于其他变量如舒张压梯度和肺动脉梯度。由于这些结果以及关于预后预测的矛盾数据，舒张压梯度（由舒张期肺动脉压和肺动脉楔压之差定义）不再用于区分IpcPH和CpcPH。相反，其他指标如PAC被证明在PH-LHD中具有预测价值。重要的是，PH和伴随的RV功能障碍会对多个器官系统产生全身性的影响，这增加了PH-LHD的疾病负担。
LHD相关肺动脉高压的诊断策略
与LHD相关的PH的诊断策略包括：（a）在已确诊LHD的患者中检测PH并考虑PAP和右心功能，以及（b）进行诊断性检查，以检测LHD作为PH潜在的基本病因。在某些情况下，很难区分由LHD引起的PH与存在（轻度）LHD和尤其是HFpEF的PAH之间的区别（图2）。在这种情况下，正确的表型划分和对临床特征、影像学和血流动力学特征的综合解读至关重要。
图2，诊断工作和对PH-LHD的分类。当左心疾病得到优化时，应重新评估肺动脉高压，并考虑进行分类。在CpcPH患者中，PVR > 5 WU可能表示存在严重的前向肺毛细血管高压成分。CpcPH表示合并了后向和前向肺毛细血管高压，fMR表示功能性二尖瓣反流，HFmrEF表示轻度降低射血分数的心力衰竭，HFpEF表示保留射血分数的心力衰竭，HFrEF表示降低射血分数的心力衰竭，IpcPH表示孤立的前向肺毛细血管高压，LVEDP表示左室舒张末压，PAWP表示肺动脉楔压，RHC表示右心导管检查，VHD表示瓣膜心脏病，LHD表示左心疾病，sPAP表示收缩期肺动脉压力，TAPSE表示三尖瓣环平面收缩期位移。
超声心动图是评估肺动脉高压和左心疾病的最重要的诊断工具。根据ESC/ERS指南，应根据三尖瓣反流峰值速度和其他肺动脉高压的超声心动图特征来评估“超声心动图概率”。此外，左心的评估包括左室肥厚/质量、左房大小、收缩和舒张功能的测量，以及对左侧瓣膜的评估，是超声心动图研究的组成部分。三尖瓣环平面收缩期位移与收缩期肺动脉压力的比值已被验证为RV-PA解耦的代用指标（单搏动Ees/Ea），在心力衰竭和肺动脉高压患者中已证明具有预后价值，并可用于危险分层和生存预测的前向肺毛细血管高压患者。此外，它还是检测各种患者表型的肺动脉高压的敏感标志物。
如果怀疑存在严重的肺动脉高压，并且预计这种检测结果能够帮助治疗决策，可能需要进行右心导管检查（RHC）来评估心肺血流动力学。进行RHC时，关键是捕获整个血流动力学特征，包括充盈压力（肺动脉楔压/左室舒张末压）、肺动脉压力（收缩期、舒张期、平均）、心输出量/心指数、混合静脉血氧饱和度（SvO2）、肺血管阻力（PVR）的计算以及可能的其他指标。这也有助于区分IpcPH和CpcPH。
为了进一步进行表型分型，结合临床特征和其他变量可能有助于确定LHD（尤其是心力衰竭伴保留射血分数）作为肺动脉高压的潜在原因，并与伴发病的前向肺毛细血管高压/肺动脉高压进行区分。
LHD相关肺动脉高压的管理策略
与第2组肺动脉高压相关的主要治疗策略是优化控制患者的基础左心疾病，遵循相应的心力衰竭和瓣膜性心脏病的指南。在控制左心疾病时，考虑肺动脉压力（PAP）作为治疗目标已被证明对心力衰竭患者有益，旨在预防再次心力衰竭相关的失代偿和住院。对于CpcPH患者，在完成左心疾病的优化治疗后，明显升高的肺血管阻力（PVR）可能成为额外的治疗目标。因此，PH-LHD的治疗策略可以分为：(a) 控制左心疾病和左心充盈压力，以及 (b) 针对肺血管的特定治疗。
左心疾病的优化管理以控制充盈压和肺动脉压
PH-LHD 治疗的主要目标是降低或理想地使左侧充盈压正常化，从而改善连续的 PH 和右心劳损。这可以通过瓣膜性心脏病的修复、心力衰竭或心肌病的优化管理以及适当的容量控制来实现。在某些情况下，技术工具可能有助于实现这一目标。
1. 修复瓣膜性心脏病
由于左侧瓣膜性心脏病通常导致后血管型肺动脉高压，因此预计瓣膜修复可以改善肺血液动力学。然而，严重的肺动脉高压和右心室功能障碍与手术或介入风险增加相关，因此需要进行适当的介入前工作。在主动脉狭窄患者中，外科瓣膜置换或经导管主动脉瓣植入术通常可以降低充盈压力，从而降低肺动脉压力。同样，通过外科手术或介入治疗改善二尖瓣狭窄或反流可以实现血液动力学改善。
在心力衰竭和功能性二尖瓣反流患者中，指南指导下的介入性瓣膜修复术显著降低了平均肺动脉压和肺动脉峰压力，改善了心输出量。然而，在许多患者中，肺动脉压力仍然升高，部分原因可能是残余反流和/或狭窄组分。总体而言，尽管肺动脉高压的改善与症状缓解和良好预后相关，但在矫治主动脉或二尖瓣疾病后，肺动脉高压的持续存在是常见的，即使是中度的术后肺动脉高压也与不良预后相关。然而，在这种情况下，对于药物治疗必须谨慎，因为一项随机对照试验显示，辛地那非治疗与安慰剂相比，患者在瓣膜修复术后残余肺动脉高压的临床结局更差，实际上可能会对患者造成伤害。
2. 心力衰竭的远程 PAP 监测
在明显心力衰竭患者中，肺动脉压（PAP）可用作左心充盈压的替代指标，并可以通过植入式压力传感器进行远程监测，以调整和优化心力衰竭治疗。这一策略遵循了血液动力学失调在临床失调之前数天到数周发生的概念，从而能够及时进行调整，预防临床明显的恶化。多个随机对照试验和开放标签后批准研究一致表明，以PAP为指导的心力衰竭管理显著降低了先前12个月内经历心脏失代偿的患者的心力衰竭住院率。
值得注意的是，这种益处不受左心射血分数的影响，并不是通过针对性的肺动脉高压药物实现的，而是通过优化指南指导的心力衰竭治疗，特别是利尿剂和容量控制的调整。MEMS-HF试验的一项预先指定的亚组分析显示，远程PAP监测的概念在不同的血液动力学表型，即IpcPH和CpcPH中取得了成功。在携带了PAP传感器的患者中，血管紧张素受体-内肽酶抑制剂（ARNI）以及钠葡萄糖协同转运体-2（SGLT2）抑制剂如恩格列净和达格列净也能够降低PAP，而与利尿剂治疗无关。因此，目前正在发展进一步控制心力衰竭患者肺动脉压的机会。
用靶向肺动脉高压药物治疗第 2 组 PH (PH-LHD)
一般而言，用于治疗肺动脉高压的药物不推荐用于治疗PH-LHD。已进行了几项关于左心衰竭患者（伴有或不伴有PH）以及左心瓣膜疾病患者的研究。这些研究中大多数没有提供这些药物在该情况下的疗效证据，甚至显示出疗效不佳、耐受性差以及在某些情况下存在安全问题或不良结局。尽管如此，潜在治疗策略的价值应通过药物类别/特定化合物和选择性LHD进行解释。
1. 心力衰竭中的内皮素受体拮抗剂
内皮素受体拮抗剂（ERA）是治疗肺动脉高压的一种已确立的药物类别，但在心力衰竭或PH-LHD的治疗中证明其无效且耐受性差。在ENABLE试验中，波生坦对于心力衰竭患者无论是否伴有PH均未显示出任何益处。此外，ERA马西替坦在MELODY-1试验中对于心力衰竭和CpcPH患者的临床指标、N‑端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平和血流动力学均无改善作用，但治疗马西替坦与液体潴留的发生率增加有关，因此引起了安全性方面的担忧。
SERENADE研究由于招募问题提前终止，最初计划纳入300名患者，但最终仅纳入了142名患者（另外53名患者未能随机分组，因未满足预先设定的入组失败标准）。这项IIb期研究调查了马西替坦在HFpEF和CpcPH患者中的疗效和安全性，尽管提前终止，但未显示出NT-proBNP水平（主要终点）或任何次要终点的改善迹象，而马西替坦组与安慰剂组相比出现更多的水肿/液体潴留。总结而言，ERA在伴有或不伴有PH的心力衰竭患者中被证明无效且耐受性差，根据当前指南不推荐在PH-LHD患者中使用ERA药物。
2. 肠外前列腺素治疗心力衰竭
在PH-LHD中，针对前列环素途径的药物研究数据有限。对于执行此类研究存在犹豫的原因可能是1994年发布的FIRST试验的结果。该研究纳入了HFrEF患者，并显示与安慰剂相比，慢性静脉注射前列环素治疗（epoprostenol）未能改善运动能力、生活质量或病态事件，并且与增加的死亡风险相关。因此，在PH-LHD中没有使用epoprostenol或类似药物的证据或合理性。
3. 心力衰竭（收缩/舒张）和心脏瓣膜病（修复后）中的磷酸二酯酶 5 抑制剂。
磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂的潜在疗效在几项小型随机对照试验中得到了探讨。一些研究表明，西地那非在HFrEF患者的运动能力方面具有积极效果。然而，最近的Sil-HF试验由于“西地那非/安慰剂供应和招募问题”而提前终止，结果显示与安慰剂相比，西地那非并未改善HFrEF和继发性PH患者的症状、生活质量或运动能力。该试验的局限性包括患者数量有限且不完整，通过超声心动图评估显示轻度PH（中位PASP为45 mm Hg），以及缺乏经右心导管的血流动力学特征化。对于HFpEF，在缺乏强有力证据的情况下，更新的ESC/ERS关于PH的指南未对HFpEF患者与CpcPH患者使用PDE-5抑制剂提供具体的推荐或反对，并强调这是证据的一个缺口。
尽管如此，该指南建议不推荐在HFpEF患者与IpcPH患者中使用PDE-5抑制剂。这些指南建议基于小型随机对照试验的结果，这些试验显示PDE-5抑制剂西地那非对HFpEF患者的IpcPH表型未能产生疗效，无法改善运动能力或改善血流动力学（mPAP或PVR），而另一项小型随机研究则显示在HFpEF和CpcPH表型患者中，PVR和右心室功能显著改善。来自COMPERA注册和HFpEF-CpcPH特定人群的实际数据支持这一观点。这些研究均未显示出HFpEF患者使用PDE-5抑制剂存在安全问题。这与SIOVAC研究结果相反，该研究发现在矫正的瓣膜心脏病患者中，使用西地那非与安慰剂相比与不良结局相关。尤其在HFpEF和CpcPH患者中，需要进一步的研究，目前正在进行中。
4. 心力衰竭中的可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂
尽管可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂Riociguat在PAH和慢性血栓栓塞性肺动脉高压的治疗中已经被确认，但sGC刺激剂尚未获批用于PH-LHD。在HFrEF患者（SOCRATES-REDUCED）和HFpEF患者（SOCRATES-PRESERVED）中，独立于PH的存在，已经对sGC刺激剂vericiguat进行了两项II期试验的研究。这导致了III期VICTORIA试验，证明了vericiguat作为HFrEF患者附加治疗的有效性，这些患者曾经出现心脏失代偿。关于心力衰竭和PH患者的研究非常有限。
LEPHT试验未能达到主要终点，即Riociguat与安慰剂相比降低HFrEF-PH患者的平均肺动脉压（mPAP），但仍然显示对血流动力学的有益效果，如心输出量和肺血管阻力明显改善。最近的DYNAMIC研究显示，与安慰剂相比，Riociguat在HFpEF-PH患者中（PVR轻度升高）可引起心输出量的小幅增加（主要终点），但对其他变量（包括NT-proBNP水平和临床症状）没有有意义的影响。此外，接受Riociguat治疗的患者退出率更高。总之，目前尚没有确凿的证据支持sGC刺激剂在PH-LHD的使用，但在HFrEF患者中可以考虑使用vericiguat。
5. 正在进行的试验和新方法
虽然针对特定 PH-LHD 患者亚组的靶向治疗在证据方面仍然存在差距，但目前正在进行多项研究批准用于 PAH 的药物以及新型化合物的试验。示例包括 PASSION 研究，这是一项随机对照结果研究，该研究评估了 PDE-5 抑制剂他达拉非与安慰剂在 HFpEF 和 CpcPH 患者预后方面的潜在疗效。此外，CADENCE 试验 (NCT04945460) 评估了 sotatercept（激活素信号抑制剂的一流药物）在 HFpEF-CpcPH 中的疗效、安全性和耐受性。这是一种融合蛋白，由人激活素受体 IIA 型胞外结构域和人免疫球蛋白 G1 的 Fc 结构域组成，作为激活素和相关生长分化因子的配体陷阱，近年来被证明可有效治疗 PAH III 期 STELLAR 研究（NCT04576988）。第三个例子是 Re-PHIRE 研究 (NCT05737940)，这是一项 IIb 期研究，研究松弛素受体 RXFP1 激动剂在心力衰竭和 PH 患者中的作用。
临床意义
在左心疾病（LHD）患者中，肺动脉高压（PH）是一种常见疾病，严重影响患者的发病率和死亡率。肺血管阻力（PVR）升高的患者（即合并了血管前后压力增高的患者[CpcPH]）预后更差，运动耐力严重受损，在运动时出现肺充血。这凸显了血流动力学特征的临床意义，以及进行适当的评估和表型分类的必要性。需要注意的是，与LHD相关的PH的主要原因通常是左心充盈压力增高，然而肺血管收缩和血管重构也影响PH的程度。主要治疗策略是使左心充盈压力恢复正常。具有显著增高的PVR（>5 WU）的患者需要个体化的治疗方法。需要进一步研究以更好地确定针对不同类型的左心疾病的有针对性PH治疗的潜在疗效和安全性。这样的研究正在进行中。
