恶性肿瘤是静脉血栓栓塞症（）的高危因素之一，数据显示，在所有首次发生VTE的病例中，20%~30%与肿瘤相关，肿瘤患者VTE的发生率比非肿瘤人群高4~7倍，且呈逐年上升趋势。因此，肿瘤患者的血栓性疾病预防具有重要临床意义。
在第三届中国静脉血栓栓塞症（VTE）防治大会成都会场，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院邵群教授从肿瘤相关性血栓的预防、诊断和治疗方法等维度，深度讲解了肿瘤患者血栓防治的重要性。
肿瘤患者发生血栓栓塞的机制
肿瘤患者发生血栓的机制十分复杂, 肿瘤通过多种机制破坏了机体的凝血、抗凝、纤溶系统的平衡, 使机体处于“易栓状态 ”。
血栓形成三要素的异常，即血流异常、血管完整性受损和血液成分改变，均与肿瘤患者的高血栓倾向有关。此外，一些诊疗手段也参与其中。
•血液成分改变——肿瘤细胞通过释放组织因子和癌促凝物质直接或间接激活凝血系统；
•血流缓慢——肿瘤组织和（或）肿大的淋巴结压迫周围血管，使其血流受阻；
•血管损伤——手术、放化疗等抗肿瘤治疗影响血管内皮细胞膜的完整性。
同时，肿瘤细胞诱导生成的凝血酶/蛋白酶激活受体通路上调血管生成因子，增加内皮细胞屏障通透性，有助于诱导血管生成、肿瘤再次转移。
因此肿瘤与血栓形成相互影响，形成恶性循环。
血栓形成的影响因素
肿瘤相关性VTE的预防
邵群教授指出，VTE是肿瘤患者的第二大死因，肿瘤患者的VTE风险贯穿全程，但我国肿瘤患者的VTE预防远远不足。
1. 门诊化疗患者的VTE预防
对于门诊化疗患者，通过Khorana模型预测肿瘤患者的VTE风险（如下表所示）。评分为0分：低危，出现VTE症状的概率为0.3%~1.5%；评分1~2分：中危，出现VTE症状的概率为1.8%~4.8%；评分≥3分：高危，出现VTE症状的概率为6.7%~12.9%。
对于门诊化疗患者，应按照以下流程进行静脉血栓的预防。需要注意的是，肿瘤患者在接受抗凝治疗时，要格外注意药物间相互作用。
对于导管相关性血栓的预防，目前的证据有限，不推荐常规预防。对既往出现过导管相关性血栓的患者，或者有VTE病史的患者，应考虑接受预防性抗凝，可以选择的预防方案有磺达肝癸钠2.5 mg qd、利伐沙班10 mg qd、依诺肝素40 mg qd等。
2. 住院及出院患者的血栓预防
住院内科的肿瘤患者，应按照上述流程进行静脉血栓的预防。对于住院外科的肿瘤患者，除非存在活动性出血或高出血风险或其他禁忌证，所有接受恶性肿瘤大手术的患者均应接受药物预防治疗。低分子肝素如依诺肝素40 mg qd，磺达肝癸钠2.5 mg qd或普通肝素预防疗程至少7~10天。机械预防不能单独作为肿瘤患者外科手术的唯一预防措施，除非有药物预防禁忌，在VTE极高风险患者中，IPC联合低分子肝素或磺达肝癸钠使用。
肿瘤患者出院后的静脉血栓预防工作同样不可忽视。
•内科患者出院后如VTE风险下降，则无需预防；如果VTE高风险因素持续存在或在门诊继续化疗，且Khorana评分≥2分，则考虑静脉血栓预防。
•对于高危腹部或盆腔肿瘤手术患者，推荐应用低分子肝素（如依诺肝素）或磺达肝癸钠（低分子肝素存在禁忌时）进行静脉血栓预防直至术后4周，手术后4周抗凝预防可减少50%以上的血栓事件，不能坚持注射4周可考虑转换为口服抗凝药，如利伐沙班。
其中，高危腹部/盆腔癌手术患者包括：胃肠道恶性肿瘤手术、既往VTE史、麻醉时间超过2小时、卧床>4天、晚期疾病、年龄大于60岁的患者。
鉴别诊断：肺栓塞与PTTM
在肿瘤相关性VTE的诊断中，邵群教授重点强调了早期诊断肺栓塞的重要性，以及肺栓塞与肺肿瘤血栓性微血管病（PTTM）的鉴别诊断。
对于疑诊肺栓塞的蛛丝马迹，临床医生应高度警惕，包括肺栓塞的症状和体征（呼吸困难、胸痛、呼吸增快等）、心电图改变（新出现V1~V4导联T波倒置、右束支传导阻滞、SⅢQⅢTⅢ征等）、肌钙蛋白升高、血氧饱和度下降等。
邵群教授提到，应格外注意肺栓塞与PTTM的鉴别诊断，后者是肿瘤患者一种严重而少见的并发症。PTTM以进行性加重的呼吸困难为主要表现，病情凶险，病死率高，与肺栓塞类似，同样表现为低氧血症，D-二聚体升高，心脏彩超提示肺动脉压升高、右室扩张，但无血栓存在。
PTTM几乎是致命性的，目前并无治疗PTTM的有效方法。由于其主要症状为呼吸困难，多给予氧疗，但患者接受氧疗后的中位生存时间仅为9天，针对原发性肿瘤的治疗仍是首选。
肿瘤相关性VTE的治疗：药物治疗是核心
VTE的治疗手段包括抗凝治疗、溶栓治疗、非药物治疗，其中药物抗凝治疗是最关键和最核心的治疗。
对于导管相关性血栓的治疗：
•绝大多数导管无需拔出；拔管指征为不再需要导管、导管功能障碍、导管感染、抗凝禁忌，否则无需拔管。
•无抗凝禁忌时，可以选择磺达肝癸钠、低分子肝素、利伐沙班等，抗凝至少3个月或与放置导管时间相同，在抗凝的同时可继续使用该导管。
•拔出导管后应抗凝治疗至少3个月。
数据显示，肿瘤患者VTE年复发率为15%，肿瘤患者通常需要延长VTE抗凝治疗。不同指南对抗凝疗程的推荐略有不同，如下表所示。
特殊情况下的处理
1. 如何应对抗凝过程中的VTE复发？
首先应确认患者用药的依从性，排除肝素诱导的血小板减少症、抗磷脂抗体综合征等。既往使用普通肝素、维生素K拮抗剂和直接口服抗凝药的患，可以改为低分子肝素或磺达肝癸钠。
既往使用低剂量的低分子肝素者，可增加剂量（原剂量的1.2~1.3倍）或者改为按体重调整的治疗剂量。仍无改善的患者，应考虑抗Xa因子活性测定，以便于进一步调整低分子肝素剂量或改为磺达肝癸钠。
如果患者之前使用的是华法林（国际标准化比值为2~3），可适当提高国际标准化比值的范围（2.5~3.5），这一举措并非首选措施，应小心出血风险。
有抗凝禁忌的患者考虑置入下腔静脉滤器；已经置入下腔静脉滤器但无抗凝禁忌的，应使用低分子肝素。
2. 挑战性病例的处理
肿瘤相关性血栓的发病率较高，是肿瘤患者主要死亡原因之一，应开展预防性抗凝治疗。住院患者首选磺达肝癸钠或低分子肝素，Khorana≥2分的门诊化疗患者如果出血风险非高危，应接受利伐沙班抗凝治疗。医生应该根据患者的临床状况做出个体化药物选择，结合预期寿命，平衡血栓复发和出血风险，决定抗凝疗程，低出血风险的活动性肿瘤患者考虑无限期抗凝。
中国科学院院士、中国医学科学院北京协和医学院院长王辰教授曾在接受《中国医药导报》的采访中强调，VTE防治是肿瘤患者综合治疗的重要内容，恶性肿瘤患者抗凝治疗应该是一个长期和终身的过程，但要评估患者出血风险，注意个体化用药，一方面要根据患者的经济、心理、药物依从性等情况，另一方面要加强肝肾功能监测和消化道保护，保证治疗安全性。
参考资料
1. 邵群. 肿瘤相关性血栓的预防、诊断和治疗. 第三届中国静脉血栓栓塞症（VTE）防治大会. 2021.10.15.
2. 赵永强. 肿瘤相关性血栓栓塞发生机制及预防. 2011;10(2):105-108.
3. 中国临床肿瘤学会（CSCO），肿瘤患者静脉血栓防治指南2020.
4. 张临友. 肺肿瘤血栓性微血管病（PTTM）. 好大夫在线.
5. VTE防治是肿瘤综合治疗的重要内容——访中国工程院副院长王辰教授. 中国医药导报. 2018;15(33):1-3.
6. 谈一谈肿瘤与VTE的前世今生. 贞元说血栓. 2021.5.2.
