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在上期文章中，我们重点关注了目前竞争激烈，有望实现靶点内首个成药的自免类和抗肿瘤靶点—OX40（KHK-4083挑战OX40靶点首药）。本期文章我们将走进另一个充满潜力的成药靶点TyK2以及靶点内最有机会首个成药的“参赛者”—Deucravacitinib。
No.1、TyK2靶点
No.2、TyK2新机制抑制剂
Deucravacitinib（BMS-98165，上图右下角框线内）是BMS开发的新一代Tyk2小分子抑制剂。不同于已知的JAK抑制剂，Deucravacitinib选择性地与TyK2的假激酶结合域（pseudokinase domain，JH2）结合，通过分子变构机制抑制TyK2激酶活性，且对JAK1-3的抑制能力较弱（下图中 compd 11），可有效降低因JAK激酶1-3抑制导致的不良反应事件。
同时，Deucravacitinib也是目前全球临床进展最为靠前的TyK2抑制剂的在研产品。据统计，全球共有13个在研TyK2抑制剂产品，处于临床阶段的有8个。具体信息如下：
No.3、Deucravacitinib
适应症
临床表现
II期临床：2016年12月，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的II期研究（NCT02931838）在美国、加拿大等国启动，以评估Deucravacitinib对中重度银屑病患者的临床疗效和安全性。试验结果显示，在第12周时，每天服用12mg Deucravacitinib试验组的银屑病面积和严重程度评分（PASI）下降超过75%的比例为67%（6mg BID）和75%（12mg QD），与安慰剂组相比具有显著性差异（P<0.001）。
III期临床：2018年7月，两项随机、双盲、安慰剂和活性药物对照、平行分配的III期试验（NCT03624127，POETYK-PSO-1；NCT03611751，POETYK-PSO-2）同时启动，以评估Deucravacitinib相较于安慰剂或阿普斯特(Apremilast，Otezla)对中度至重度斑块型银屑病患者的疗效和安全性。Apremilast是由Amgen开发的PDE4抑制剂，于2014年获FDA批准上市，用于适合光疗和系统疗法的中度至重度斑块型银屑病（Plaque Psoriasis）成人患者的治疗。
顶线试验数据显示，第16周时Deucravacitinib组PASI评分降低75%以上患者比例达58.7%和53.6%，显著性高于Apremilast组（POETYK-PSO-1：P<0.0001；POETYK-PSO-2：P=0.0003）和安慰剂组（P<0.0001）。
此外，Deucravacitinib并未导致与JAK激酶1-3抑制相关的不良反应事件的出现。
TyK2抑制剂作为新兴靶点目前在研管线较少，但都处于临床阶段，预计短期内就将进入商业化比拼阶段。由于在研产品适应症较为相似，后续产品难免在临床阶段就面临同靶点产品的激烈竞争。Deucravacitinib的先发优势或将为其占据有利“地形”。
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参考资料
