呼气一氧化氮检测技术呼气一氧化氮检测技术1发展背景：20年2000余篇临床循证技术标准：气道炎症标志物呼气测定临床指南：呼吸系统疾病的诊疗监控鉴别诊断–气常检：炎症分型，疾病分类分级监测预后–炎症仪：监测疗效，预测发展发作常检应用：规范化与个体化临床应用
@常见呼吸道疾病门诊
@哮喘分型与监控 @慢性咳嗽病因鉴别 @鼻炎鼻窦炎鼻息肉鉴别
@婴幼儿喘息分型与监控
@孕妇筛查及妇幼保健
@慢阻肺分型与监控
@肿瘤化疗与心肺手术监测发展前景内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景发展背景：20年2000余篇临床循证内容2内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景内容3呼出气一氧化氮由气道细胞产生发炎时浓度升高消炎时浓度下降内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景诺贝尔奖：一氧化氮的生物指示与调节作用血管或气道炎症或药物一氧化氮气道或血管皮质细胞产生一氧化氮一氧化氮具有生物指示与调节作用炎症或药物促进或抑制一氧化氮产生exhaledNitricOxide
呼出气一氧化氮气道炎症生物标志物呼出气一氧化氮内容诺贝尔奖：一氧化氮的生物指示与调节作4上呼吸道
鼻窦>1000ppb(最高)鼻腔15–50ppbATS/ERSrecommendationsforstandardizedproceduresfortheonlineandofflinemeasurementofexhaledlowerrespiratorynitricoxideandnasalnitricoxide.AmJRespirCritCareMed,2005,171:912-9302005年ATS/ERS技术标准下呼吸道支气管5-50ppb肺泡<10ppb(最低)如何准确测定并区分上下呼吸道细胞产生的一氧化氮？测试要求先吸干净空气(避免环境影响)后呼压力>5cmH2O（分离上下呼吸道）流速恒定时间4–10秒呼气方式口呼下呼吸道
在线：同时采样与分析离线：先采样、后分析鼻呼上呼吸道潮气上下呼吸道分段支气管与肺泡鼻腔与鼻窦内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景测试安全便捷、适合任何场所任何人，但达到ppb测量精度并保持稳定性，绝非易事。国际百家单位20余年技术研发，成者寥寥无几流速增加eNO降低恒速测试口呼标准50ml/s测试注意事项
测试前1小时不得饮食、烟酒、肺功能测试
避免闷热闷湿拥挤污染环境
稳定呼气，避免憋气、换气上呼吸道 ATS/ERSrecomme5Q=∫Idt=v[eNO]v容积参数与使用环境及呼气组成无关，仪器可自行标定（自标定）小气量自标定eNO测定技术技术发展化学发光仪
1997年NIOX*,GE,EcoMedics化学传感器
2005年MINO*,Medisoft电量传感器
2010年Sunvou*(*药监许可）准确性1-3ppb3-5ppb或10%稳定性外标定（外部钢瓶配气校准）维护稳定性自标定检验校准便利性大气量（300毫升10秒持续呼气）小气量（30毫升）功能性口呼、鼻呼、潮气、分段、在线、离线口呼、鼻呼、在线口呼、鼻呼、潮气、分段、在线、离线内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景积分值Q=∫Idtv容积参数小气量eNO测定技术技6146位儿童(4-11岁,哮喘为主)eNO,ppb范围均值成功率MINO5-1162975%SUNVOU5-1122898%Measurementofexhalednitricoxide:Comparisonofdifferentanalyzers,Respirology201015,1203–120885人（正常、哮喘、慢阻肺）eNO,ppb范围均值Medisoft6-24324.8NIOX0-19714.5MINO5-20816.3EcoMedics4-10313.155位儿童（4-9岁）eNO,ppb范围均值成功率MINO1-487.873%NIOX4-479.993%CanWeUsePortableNitricOxideAnalyzerinYoungChildren?PediatrPulmonol.2011;46:627–631SUNVOU与NIOX等临床性能等效一致重复性无显著差异便利性与成功率较高内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景不同测定技术的临床对比146位儿童(4-11岁,哮喘为主)eNO,ppb范围7eNO临床意义AnOfficialATSClinicalPracticeGuideline:InterpretationofExhaledNitricOxideLevelsforClinicalApplications，AmJRespirCritCareMed2011184.pp602–615/AnofficialATS/ERSstatement:AsthmaControlandExacerbation,AmJRespirCritCareMed2009180.pp59-99/Consensusstatementontheuseoffractionalexhalednitricoxide
intheclinicalmanagementofasthma,NationalJewishHealth,Dec.2009内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景IgE检测eNO检测肺功能测试症状与病史嗜中性粒细胞增多抗生素治疗嗜酸性粒细胞增多激素治疗反复发作慢性炎症感染过敏反复感染,嗜中性与嗜酸性、上与下呼吸道炎症合并发病机制
检测方法对嗜酸性炎症显著升高–鉴别对激素类治疗显著降低–监测早于肺功能测试与症状–预测呼吸病本质是气道炎症eNO监测气道炎症按炎症看病治病eNO临床意义AnOfficialATSClinica8内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景呼气流速：50ml/s偏态分布2-200ppb均值16ppb哮喘稳定期切点50ppb(准确率>90%)切点25ppb嗜酸性炎症/激素治疗（准确率>80%)非嗜酸性炎症非激素治疗(嗜中性炎症抗生素治疗）下呼吸道呼气流速：5ml/s准正态分布200-3000ppb均值700ppb嗜酸性炎症（鼻炎）鼻窦炎鼻息肉切点150ppb纤毛不动症上呼吸道按炎症（eNO）看病治病
切点：炎症诊疗的切入点，并非正常或参考值，无症状及病史，eNO过高或过低并不代表不正常
监测：对无明确切点（基准较高/较低或非标准流速测定等）或预后诊疗，依据eNO变化率进行个体化诊疗
要点：必须结合症状病史，必要时结合肺功能等检测手段慢阻肺稳定期eNO分布与炎症切点内容呼气流速：50ml/s哮喘切点50ppb切点25pp9ATS2011年官方eNO临床指南：按炎症看病治病内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景低中高≥12岁：eNO<2525-50>50ppb＜12岁：eNO<2020-35>35ppb如果比上次测定值增加>40%，作为“高”值比上次测定值增加>10ppb比上次测定值增加>20%鉴别诊断：近期未使用激素药物的呼吸病患非嗜酸性炎症非激素治疗结合临床表现判断（考虑激素治疗）嗜酸性炎症激素治疗非嗜酸性哮喘/喘息非嗜酸性支气管炎非嗜酸性慢阻肺其它疾病结合临床表现判断（考虑激素治疗）过敏性哮喘/喘息嗜酸性支气管炎混合炎症慢阻肺其它疾病监控管理：接受激素治疗的哮喘或其它疾病非嗜酸性炎症考虑其它疾病考虑并发症调节治疗方案检查药物依从性检查过敏或感染考虑增加剂量或LABA如eNO仍高，考虑其它疾病或并发症提示治疗有效考虑减药停药4周后复查eNO继续治疗消炎，监测eNOeNO降低并稳定后可考虑减药如果停药，必须监测eNO,防止复发风险呼吸系统疾病症状包括持续性咳嗽、气喘、胸闷与呼吸困难等常见症状
长期抽烟使eNO切点降低，对<12岁儿童，年龄降低1岁，切点降低1ppb
非嗜酸性炎症疾病主要为感染诱发的嗜中性炎症疾病，可考虑抗生素治疗
其它疾病或并发症，包括气道与非气道疾病，详见下页说明基于切点(50ml/s口呼)基于监测炎症分型疾病分类有症状无症状备注ATS2011年官方eNO临床指南：按炎症看病治病内容低10eNO测定值临床应用注意事项eNO高或升高eNO低或降低eNO变化不确定仪器发现测定值与临床判断有出入，首先考虑仪器是否准确遵循标准指南，检验校准仪器（尚沃产品有自标定功能，可随时检验校准）
非疾病因素其次考虑临床测试或非疾病因素随年龄或身高增加而略有升高测试三小时前饮食高防腐剂及烟熏腌制烧烤食品、小吃、姜葱蒜、韭菜等（建议测试前三小时不要食用）测试前接触污染环境
测试时憋气或鼻腔气进入测试半小时前运动、肺功能测试、支气管舒张试验、诱导痰检查（建议测试前半小时不做这些项目）
长期抽烟或饮酒过度
强力呼吸/换气过度缺氧（例如高海拔）测试时呼气流量变化或扰动
测试时断气、唤气、口水进入
仪器或受试者闷热闷湿环境测试性别差异略有变化
其它疾病或并发症因素然后结合临床表现考虑其它疾病或并发症病毒或细菌感染过敏及过敏性鼻炎慢阻肺加重或发作肝硬化、肝炎肺移植急性排斥肝肺综合症肺癌放射性肺炎肺结核感染手术后感染纤毛运动障碍（极低）囊性纤维化心肺动脉高压/心脏病肺动脉栓塞支气管扩张鼻窦炎胃食道反流声带功能障碍/焦虑、抑郁HIV感染急性呼吸窘迫综合症纤维性肺泡炎系统性硬化病间质性肺病尘肺等职业病(以上疾病eNO的升高或降低取决于具体的病因病理及疾病类型)内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景如果发现eNO与上述疾病或并发症的关联，请挖掘形成并发表国际上关注的临床研究eNO测定值临床应用注意事项eNO高或升高eNO低或降低eN11内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景非特异性呼吸道疾病指南首推，eNO门诊“气常检”价值PrimaryCareResp.J20081797-10按炎症看病治病，安全有效、便捷易行准确性94%，而肺功能仅为53%不到3分钟，而肺功能需要至少15分钟注意eNO与气道诱导痰及粘膜活检的气道细胞数目高度关联，因此作为气道炎症的指标血常检的细胞计数并不直接反映气道的细胞分布，不能直接用于气道炎症及呼吸病诊断肺功能检测不能直接区分过敏（嗜酸性粒细胞）或感染（嗜中性粒细胞）炎症病因适用范围门诊最常见的呼吸困难、咳嗽、气喘、胸闷等症状，尤其是初次门诊或急性发作，并不具特异性，而且肺功能测试常属正常
这些症状、尤其是室内外环境污染（如阴霾季节或室内装修）诱发，主要病因是感染（嗜中性粒细胞增多）或过敏（嗜酸性粒细胞增多）eNO气常检门诊
标准流速口呼eNO测定
测定值>25ppb且症状持续6周（儿童20ppb且持续4周），按嗜酸性炎症（过敏）采用SABA或/及激素治疗；否则按嗜中性炎症（感染）采用抗生素治疗
随访监测进一步确诊内容非特异性呼吸道疾病价值注意适用范围eNO气常检门诊12哮喘分型及监控指南推荐、欧美普及的规范化临床应用效益相比于肺功能诊疗按哮喘本质诊疗降低医药费46%降低发作率18%降低住院率89%降低误工误学率价值哮喘本质是慢性气道炎症，表现为气道高反应与可逆性受阻
哮喘虽然按过敏、感染、职业、运动等分型；按病情与肺功能分级（GINA)，但均未联系到炎症本质eNO依据哮喘本质按炎症分型分级，按切点与监测值规范化与个体化诊疗
哮喘eNO也与IgE相关位于切点哮喘或气喘为特征的呼吸病<切点低值
感染性哮喘抗生素治疗
非炎症病因<切点低值如症状消失，考虑减药或停药
如症状还在，考虑其它病
考虑并发症加入LTRA或LABA治疗>切点高值如症状消失，不可停药，防治复发
如症状还在，检查药物依从性
检查环境过敏原
增药或口服激素
考虑抗IgE治疗>切点高值
过敏性哮喘激素药治疗(ICS+SABA)eNO测定鉴别病因eNO测定监测预后*对切点中值或其它情况，如果eNO升高显著或/及病情加重发作，考虑激素治疗内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景哮喘分型及监控效益价值位于切点哮喘或气喘为特征的呼吸病<切点13内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景根据eNO个体化变化进行规范化阶梯治疗监测药物依从药量未减eNO回升依从性问题正确用药
eNO回落年805020高eNO发作风险提示用药无症状已经停药
2周后发作急珍恢复并坚持用药预测复发风险剂量增加eNO降低
QVAR加倍eNO回升环境问题避免过敏原eNO降低监测环境影响哮喘监管举例内容根据eNO个体化变化进行规范化阶梯治疗监测药物依从药14正常鼻炎哮喘哮喘合并鼻炎哮喘合并鼻窦炎DiagnosticClassificationofPersistentRhinitisandItsRelationshiptoExhaledNitricOxideandAsthma,CHEST/131/5/MAY,2007内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景哮喘与鼻炎及鼻窦炎：同一气道、同一疾病。哮喘合并鼻炎（国内医院病例）ICS治疗4周后，eNO从500降低并稳定在70ppb
考虑哮喘合并过敏性鼻炎，加入鼻炎治疗，eNO持续降低到30ppb，病情显著改善治疗CRS及/或nP，eNO降低，哮喘改善Treatmentofchronicrhinosinusitisanditseffectsonasthma,EurRespirJ2006;28:68–74哮喘合并鼻窦炎/鼻息肉（1）治疗鼻窦炎/鼻息肉，eNO降低、哮喘改善（2）药物优于手术，eNO降低与哮喘改善更为显著（3）对上下呼吸道炎症共存的疾病，eNO诊疗作用更显著优于肺功能方法eNO降低率%哮喘合并鼻炎、鼻窦炎或鼻息肉时，eNO更高，下呼吸道激素治疗后仍可能较高或仍有症状。此时，应考虑并同时治疗上下呼吸道疾病正常鼻炎哮喘哮喘合并鼻炎哮喘合并鼻窦炎Diagnostic15内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景
慢性咳嗽病因复杂，诊断繁琐，误诊误治率较高呼出气一氧化氮测定便捷有效，可鉴别主要病因主要病因症状与其它诊断eNOnNO治疗注解咳嗽变异性哮喘（CVA）夜间刺激性咳嗽，肺功能激发阳性显著升高正常SABA/ICSeNO标准化测定与切点结合症状鉴别嗜酸性支气管炎（EB）刺激性干咳，肺功能正常，诱导痰细胞分析显著升高正常ICS上气道咳嗽综合症（UACS）或鼻后滴漏（PNDS）白天刺激性咳嗽，肺功能正常，鼻窦片CT/鼻咽镜检查正常升高（鼻炎）或降低（鼻窦炎）抗组胺药物/ICSnNO监测或比较结合症状鉴别（见后面举例）变异性咳嗽（AC）刺激性干咳，肺功能正常，IgE检查升高升高抗组胺药物/ICS胃食道反流性咳嗽（GERC)白天咳嗽为主，反酸、嗳气、食管pH监测正常正常制酸药eNO测定值>切点，排除UACS、AC与GERC，结合症状区分CVA与EBeNO测定值<切点，排除CVA与EB，nNO测定可鉴别UACS鼻炎鼻窦炎eNO切点范围25-50ppb,准确率80–90%，许多采取中值37ppb切点
咳嗽变异性哮喘及慢性咳嗽内容慢性咳嗽病因复杂，诊断繁琐，误诊误治率较高主要病因16内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景MeasurementofNasalNitricOxideIsUsefulfortheDiagnosisofSinusitis-InducedProlongedCough,TohokuJournalofExperimentalMedicineVol.223(2011)No.2P145-151
标准口呼测试：该例基准值高于标准10ppb，故取35及50ppb作为EB与CVA切点15ml/s鼻呼测试：对UACS采取280ppb作为切点，低值是鼻窦炎、高值是鼻炎由于缺乏鼻呼气规范化切点，可通过静音与哼鸣测定值比较，鉴别鼻炎与鼻窦炎慢性咳嗽鉴别诊断举例鼻窦炎无鼻窦炎或鼻堵塞，哼鸣可使鼻窦高浓度NO更多呼出，显著高于静音测定鼻窦炎或鼻息肉，鼻窦口堵塞，哼鸣与静音测定差别不显著鼻炎鼻窦炎EurJClinInvestigation,2004,34,555静音哼鸣静音哼鸣鼻炎内容MeasurementofNasalNitri17内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景上呼吸道疾病鉴别监测nNO对哮喘不变，对鼻炎升高，但对鼻窦炎与鼻息肉降低nNO可监测鉴别鼻炎鼻窦炎鼻息肉，并可联合诊疗合并性哮喘
相比于鼻内镜、x光与CT等方法，nNO无创安全、便捷有效鉴别诊断50ml/s静音鼻呼正常值30-60ppb鼻炎过高；而鼻窦炎/鼻息肉则过低正常鼻窦炎Am.J.Respir.Crit.CareMed.2005172512-5135ml/s静音鼻呼值范围宽、但监测值变化显著，更适于病情与疗效监测评估AmJRhino&Allergy,2011:25(6),383升高提示鼻炎发展降低表明治疗有效无改善中度改善显著改善nNO升高关联鼻窦炎疗效Allergy2006:61:717–724监测预后国际标准推荐低流速被动鼻呼气测定特别适于哼鸣与静音测定值比较鉴别鼻炎与鼻窦炎静音哼鸣鼻炎或正常鼻窦炎或鼻息肉内容上呼吸道疾病鉴别监测nNO对哮喘不变，对鼻炎升高，18内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景婴幼儿（0-3岁）喘息等呼吸道疾病
指南推荐0-3岁婴幼儿用潮气测定，3岁以上标准化50ml/s呼气测定
已经证实婴幼儿潮气eNO与气道高反应、肺功能指标及IgE高度关联eNO高过敏性喘息eNO低感染性喘息监测：预测发作发展eNO升高提示喘息发作及哮喘坚持激素治疗、防止发展成哮喘Exhalednitricoxidedifferentiatesairwaydiseasesinthefirst2yearsoflife,PediatricResearch2006;60:461‐5Exhalednitricoxide,lungfunction,andexacerbationsinwheezyinfantsandtoddlers,JALLERGYCLINIMMUNOL2010,125,1228eNO高气道高反应阳性eNO低气道高反应阴性分型：按炎症看病内容婴幼儿（0-3岁）喘息等呼吸道疾病指南推荐0-3岁19内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景孕妇筛查及妇幼保健欧美最新临床应用热点不抽烟不过敏抽烟但不过敏不抽烟但过敏又抽烟又过敏孕妇怀孕期间eNO易升高，提示不仅自身、而且将来新生儿的呼吸道疾病发病率均将升高ElevatedExhaledNitricOxideinNewbornsofAtopicMothersPrecedesRespiratorySymptoms,AmJRespirCritCareMedVol174.pp1292–1298,2006eNO组对比组激素用药量Managementofasthmainpregnancyguidedbymeasurementoffractionofexhalednitricoxide:adouble-blind,randomisedcontrolledtrial，Lancet，2011，378，983孕妇、胎儿与新生儿对环境污染与抽烟尤为敏感，eNO(及eCO)均将显著升高。英国NHS2009年规定孕妇定期接受呼气监测，作为降低新生儿与孕妇发病率（及早产难产流产与胎儿缺陷）的主要干预手段哮喘发作率eNO组对比组,AmJRespirCritCareMedVol161.pp1757–1759,2000环境污染（化学物及PM2.5等）引起孕妇及新生儿eNO与发病率显祖增加孕妇新生儿基于eNO升高表征的发病率%按eNO治疗规范化干预，可
降低孕妇发病率50%与用药量50%，并同时
降低新生儿发病率50%与住院率80%孕妇受过敏、抽烟等影响，eNO升高，自身及新生儿发病率均升高内容孕妇筛查及妇幼保健不抽烟抽烟但不抽烟又抽烟孕妇怀孕20内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景慢阻肺（COPD）eNO临床应用及研究热点
慢阻肺发展：稳定期慢阻肺大都以嗜中性炎症为主，eNO较低，如果eNO升高>10ppb或40%，提示加重发作风险（例如重污染期间国内已经发现一些慢阻肺稳定期患者eNO增加后病情加重突发）慢阻肺、尤其对抽烟患者，eNO较低，即便采用变化率判据，也不如哮喘的那么显著，使eNO临床应用受到一定限制。最新的进展的是采用支气管与肺泡eNO分段测定技术，可以更好地用于慢阻肺及间质性肺病的诊疗。
慢阻肺分型：当慢阻肺合并嗜酸性炎症或哮喘时（混合炎症），eNO>25ppb或升高，提示可加入激素治疗（国内有些医院已经证实）内容慢阻肺（COPD）慢阻肺发展：稳定期慢阻肺大都以嗜21内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景肿瘤化疗及心肺手术监测eNO临床应用及研究热点胸部肿瘤如肺癌、食管癌、淋巴瘤、胸腺瘤以及乳腺癌等接受放射治疗后可出现放射性肺炎等，监测化疗前后eNO变化可对其预测放射性肺炎化疗后可能一段时间才会出现，化疗前后eNO变化>40%，提示放射性肺炎风险eNO变化率越大，放射性肺炎越早出现心脏、肺部及心肺复苏手术后还可能引起肺部受损，导致呼吸衰竭。监测手术前后eNO变化也可对其预测Exhalednitricoxidepredictsradiationpneumonitisinesophagealandlungcancerpatientsreceivingthoracicradiation,RadiotherapyandOncology,2011,101,443Decreasedexhalednitricoxidemaybeamarkerofcardiopulmonarybypass–inducedinjuryTheAnnalsofThoracicSurgery,1998,66,532与COPD情况类似，相比于哮喘，有些情况下，这些肺部问题的eNO值较低而且变化并非那么显著。因此，最近的热点是使用分段测定。CanexhaledNOfractionpredictradiotherapy-inducedlungtoxicityinlungcancerpatients?RadiationOncology2012,7:117
手术后肺部受损，eNO降低手术或化疗前，肺功能或eNO异常（过低过高），尤其是胸部及腹部治疗后肺部感染等并发症发生率超过70%。eNO治疗前测定被用来提示治疗的风险程度。内容肿瘤化疗及心肺手术监测胸部肿瘤如肺癌、食管癌、淋巴22流量测定值范围意义特征单流量（50ml/s）eNO(ppb)2-200气道炎症标准流量至少两个流量(>50ml/s)JawNO(pl/s)CavNO(ppb)500–4000<10支气管炎症肺泡炎症与流量无关
JawNO变化显著，更适合COPD监测
CavNO与抽烟及激素无关，与嗜中性炎症关联至少三个流量(<&>50ml/s)CawNO(ppb)CavNO(ppb)DawNO(pl/s/ppb)50-300<105-30支气管炎症肺泡炎症弥散功能内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景分段测定技术及应用eNO临床研究应用热点流量测定值范围意义特征单流量（50ml/s）eNO(ppb)23疾病eNOJawNOCavNO哮喘，稳定期↗↗→哮喘，加重或急性发作↗↗↗↗慢阻肺，稳定期→→↗↗慢阻肺，加重或急性发作↗↗↗↗肺泡炎，肺炎→→↘↗心肺动脉高压↘↘→↗囊性纤维化（CF)→↘→↘↘↗职业肺病，尘肺→↘→↘↘↗阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）→↗→↗↘
ExhaledNitricOxideinPulmonaryDiseases,AComprehensiveReview,CHEST2010;138(3):682–692
DefiningtheroleofexhalednitricoxidemeasurementsinCOPD,Respirology(2010)15,385–386Reviewofexhalednitricoxideinchronicobstructivepulmonarydisease2012J.BreathRes.6047101
Exhalednitricoxide(FENO)innon-pulmonarydiseases，2012J.BreathRes.6
ExhaledNitricOxideinOccupationalRespiratoryMedicineandEnvironmentalHealth:StateofArt
CriticalReviewsinEnvironmentalScienceandTechnologyVolume41,Issue20,2011eNO技术成熟，可用于哮喘等呼吸系统疾病，按嗜酸性炎症有否进行分类分型，指导激素治疗，监测加重及急性发作。
分段测定对肺泡小气道及/或嗜中性炎症为主的疾病具有更大的作用，但尚需技术提升以及标准化规范化。内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景疾病eNOJawNOCavNO哮喘，稳定期↗↗→哮喘，加重或24内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景eNO/eCO、EBC、eVOC分子诊断呼气检测前景广泛，尚沃正在开发的技术eNOeCO生物标志物气道炎症氧化应激哮喘↑↑↑↑慢阻肺→↑↑↑支气管炎→↑↑↑纤维化→↓↑↑↑间质性肺病↑JPHYSIOLOGY&PHARMACOLOGY2008,59,9–17呼出一氧化氮与一氧化碳联检呼出气冷凝液（EBC）生化分析美国一家诊所病人EBC酸度测定的实拍照片呼出气快速冷凝后，含有极其丰富的分子信息，从离子到蛋白，从炎症到氧化应激标志物，应用范围极其广泛，包括肺癌诊断。商业化的应用包括：EBC酸：胃食道反流检测EBC醛：氧化应激检测呼出气指纹分析呼出气含有上百种生物气体标志物，构成呼出气指纹图谱，同时检测10种就可以鉴别诊断多种疾病，其中肺癌检出率已经超过CT等目前的最好技术。利用多种传感器联检的产品已经申请美国药监认证许可。内容eNO/eCO、EBC、eVOCeNOeCO生25标准化呼气标志物测定仪自标定、小气量、多功能口呼、鼻呼、潮气、分段、在线、离线、升级拓展….eNO、eCO、eCHO……内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景标准化呼气标志物测定仪口呼、鼻呼、潮气、分段、在线、离线、升26呼气一氧化氮检测技术呼气一氧化氮检测技术27发展背景：20年2000余篇临床循证技术标准：气道炎症标志物呼气测定临床指南：呼吸系统疾病的诊疗监控鉴别诊断–气常检：炎症分型，疾病分类分级监测预后–炎症仪：监测疗效，预测发展发作常检应用：规范化与个体化临床应用
@常见呼吸道疾病门诊
@哮喘分型与监控 @慢性咳嗽病因鉴别 @鼻炎鼻窦炎鼻息肉鉴别
@婴幼儿喘息分型与监控
@孕妇筛查及妇幼保健
@慢阻肺分型与监控
@肿瘤化疗与心肺手术监测发展前景内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景发展背景：20年2000余篇临床循证内容28内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景内容29呼出气一氧化氮由气道细胞产生发炎时浓度升高消炎时浓度下降内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景诺贝尔奖：一氧化氮的生物指示与调节作用血管或气道炎症或药物一氧化氮气道或血管皮质细胞产生一氧化氮一氧化氮具有生物指示与调节作用炎症或药物促进或抑制一氧化氮产生exhaledNitricOxide
呼出气一氧化氮气道炎症生物标志物呼出气一氧化氮内容诺贝尔奖：一氧化氮的生物指示与调节作30上呼吸道
鼻窦>1000ppb(最高)鼻腔15–50ppbATS/ERSrecommendationsforstandardizedproceduresfortheonlineandofflinemeasurementofexhaledlowerrespiratorynitricoxideandnasalnitricoxide.AmJRespirCritCareMed,2005,171:912-9302005年ATS/ERS技术标准下呼吸道支气管5-50ppb肺泡<10ppb(最低)如何准确测定并区分上下呼吸道细胞产生的一氧化氮？测试要求先吸干净空气(避免环境影响)后呼压力>5cmH2O（分离上下呼吸道）流速恒定时间4–10秒呼气方式口呼下呼吸道
在线：同时采样与分析离线：先采样、后分析鼻呼上呼吸道潮气上下呼吸道分段支气管与肺泡鼻腔与鼻窦内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景测试安全便捷、适合任何场所任何人，但达到ppb测量精度并保持稳定性，绝非易事。国际百家单位20余年技术研发，成者寥寥无几流速增加eNO降低恒速测试口呼标准50ml/s测试注意事项
测试前1小时不得饮食、烟酒、肺功能测试
避免闷热闷湿拥挤污染环境
稳定呼气，避免憋气、换气上呼吸道 ATS/ERSrecomme31Q=∫Idt=v[eNO]v容积参数与使用环境及呼气组成无关，仪器可自行标定（自标定）小气量自标定eNO测定技术技术发展化学发光仪
1997年NIOX*,GE,EcoMedics化学传感器
2005年MINO*,Medisoft电量传感器
2010年Sunvou*(*药监许可）准确性1-3ppb3-5ppb或10%稳定性外标定（外部钢瓶配气校准）维护稳定性自标定检验校准便利性大气量（300毫升10秒持续呼气）小气量（30毫升）功能性口呼、鼻呼、潮气、分段、在线、离线口呼、鼻呼、在线口呼、鼻呼、潮气、分段、在线、离线内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景积分值Q=∫Idtv容积参数小气量eNO测定技术技32146位儿童(4-11岁,哮喘为主)eNO,ppb范围均值成功率MINO5-1162975%SUNVOU5-1122898%Measurementofexhalednitricoxide:Comparisonofdifferentanalyzers,Respirology201015,1203–120885人（正常、哮喘、慢阻肺）eNO,ppb范围均值Medisoft6-24324.8NIOX0-19714.5MINO5-20816.3EcoMedics4-10313.155位儿童（4-9岁）eNO,ppb范围均值成功率MINO1-487.873%NIOX4-479.993%CanWeUsePortableNitricOxideAnalyzerinYoungChildren?PediatrPulmonol.2011;46:627–631SUNVOU与NIOX等临床性能等效一致重复性无显著差异便利性与成功率较高内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景不同测定技术的临床对比146位儿童(4-11岁,哮喘为主)eNO,ppb范围33eNO临床意义AnOfficialATSClinicalPracticeGuideline:InterpretationofExhaledNitricOxideLevelsforClinicalApplications，AmJRespirCritCareMed2011184.pp602–615/AnofficialATS/ERSstatement:AsthmaControlandExacerbation,AmJRespirCritCareMed2009180.pp59-99/Consensusstatementontheuseoffractionalexhalednitricoxide
intheclinicalmanagementofasthma,NationalJewishHealth,Dec.2009内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景IgE检测eNO检测肺功能测试症状与病史嗜中性粒细胞增多抗生素治疗嗜酸性粒细胞增多激素治疗反复发作慢性炎症感染过敏反复感染,嗜中性与嗜酸性、上与下呼吸道炎症合并发病机制
检测方法对嗜酸性炎症显著升高–鉴别对激素类治疗显著降低–监测早于肺功能测试与症状–预测呼吸病本质是气道炎症eNO监测气道炎症按炎症看病治病eNO临床意义AnOfficialATSClinica34内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景呼气流速：50ml/s偏态分布2-200ppb均值16ppb哮喘稳定期切点50ppb(准确率>90%)切点25ppb嗜酸性炎症/激素治疗（准确率>80%)非嗜酸性炎症非激素治疗(嗜中性炎症抗生素治疗）下呼吸道呼气流速：5ml/s准正态分布200-3000ppb均值700ppb嗜酸性炎症（鼻炎）鼻窦炎鼻息肉切点150ppb纤毛不动症上呼吸道按炎症（eNO）看病治病
切点：炎症诊疗的切入点，并非正常或参考值，无症状及病史，eNO过高或过低并不代表不正常
监测：对无明确切点（基准较高/较低或非标准流速测定等）或预后诊疗，依据eNO变化率进行个体化诊疗
要点：必须结合症状病史，必要时结合肺功能等检测手段慢阻肺稳定期eNO分布与炎症切点内容呼气流速：50ml/s哮喘切点50ppb切点25pp35ATS2011年官方eNO临床指南：按炎症看病治病内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景低中高≥12岁：eNO<2525-50>50ppb＜12岁：eNO<2020-35>35ppb如果比上次测定值增加>40%，作为“高”值比上次测定值增加>10ppb比上次测定值增加>20%鉴别诊断：近期未使用激素药物的呼吸病患非嗜酸性炎症非激素治疗结合临床表现判断（考虑激素治疗）嗜酸性炎症激素治疗非嗜酸性哮喘/喘息非嗜酸性支气管炎非嗜酸性慢阻肺其它疾病结合临床表现判断（考虑激素治疗）过敏性哮喘/喘息嗜酸性支气管炎混合炎症慢阻肺其它疾病监控管理：接受激素治疗的哮喘或其它疾病非嗜酸性炎症考虑其它疾病考虑并发症调节治疗方案检查药物依从性检查过敏或感染考虑增加剂量或LABA如eNO仍高，考虑其它疾病或并发症提示治疗有效考虑减药停药4周后复查eNO继续治疗消炎，监测eNOeNO降低并稳定后可考虑减药如果停药，必须监测eNO,防止复发风险呼吸系统疾病症状包括持续性咳嗽、气喘、胸闷与呼吸困难等常见症状
长期抽烟使eNO切点降低，对<12岁儿童，年龄降低1岁，切点降低1ppb
非嗜酸性炎症疾病主要为感染诱发的嗜中性炎症疾病，可考虑抗生素治疗
其它疾病或并发症，包括气道与非气道疾病，详见下页说明基于切点(50ml/s口呼)基于监测炎症分型疾病分类有症状无症状备注ATS2011年官方eNO临床指南：按炎症看病治病内容低36eNO测定值临床应用注意事项eNO高或升高eNO低或降低eNO变化不确定仪器发现测定值与临床判断有出入，首先考虑仪器是否准确遵循标准指南，检验校准仪器（尚沃产品有自标定功能，可随时检验校准）
非疾病因素其次考虑临床测试或非疾病因素随年龄或身高增加而略有升高测试三小时前饮食高防腐剂及烟熏腌制烧烤食品、小吃、姜葱蒜、韭菜等（建议测试前三小时不要食用）测试前接触污染环境
测试时憋气或鼻腔气进入测试半小时前运动、肺功能测试、支气管舒张试验、诱导痰检查（建议测试前半小时不做这些项目）
长期抽烟或饮酒过度
强力呼吸/换气过度缺氧（例如高海拔）测试时呼气流量变化或扰动
测试时断气、唤气、口水进入
仪器或受试者闷热闷湿环境测试性别差异略有变化
其它疾病或并发症因素然后结合临床表现考虑其它疾病或并发症病毒或细菌感染过敏及过敏性鼻炎慢阻肺加重或发作肝硬化、肝炎肺移植急性排斥肝肺综合症肺癌放射性肺炎肺结核感染手术后感染纤毛运动障碍（极低）囊性纤维化心肺动脉高压/心脏病肺动脉栓塞支气管扩张鼻窦炎胃食道反流声带功能障碍/焦虑、抑郁HIV感染急性呼吸窘迫综合症纤维性肺泡炎系统性硬化病间质性肺病尘肺等职业病(以上疾病eNO的升高或降低取决于具体的病因病理及疾病类型)内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景如果发现eNO与上述疾病或并发症的关联，请挖掘形成并发表国际上关注的临床研究eNO测定值临床应用注意事项eNO高或升高eNO低或降低eN37内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景非特异性呼吸道疾病指南首推，eNO门诊“气常检”价值PrimaryCareResp.J20081797-10按炎症看病治病，安全有效、便捷易行准确性94%，而肺功能仅为53%不到3分钟，而肺功能需要至少15分钟注意eNO与气道诱导痰及粘膜活检的气道细胞数目高度关联，因此作为气道炎症的指标血常检的细胞计数并不直接反映气道的细胞分布，不能直接用于气道炎症及呼吸病诊断肺功能检测不能直接区分过敏（嗜酸性粒细胞）或感染（嗜中性粒细胞）炎症病因适用范围门诊最常见的呼吸困难、咳嗽、气喘、胸闷等症状，尤其是初次门诊或急性发作，并不具特异性，而且肺功能测试常属正常
这些症状、尤其是室内外环境污染（如阴霾季节或室内装修）诱发，主要病因是感染（嗜中性粒细胞增多）或过敏（嗜酸性粒细胞增多）eNO气常检门诊
标准流速口呼eNO测定
测定值>25ppb且症状持续6周（儿童20ppb且持续4周），按嗜酸性炎症（过敏）采用SABA或/及激素治疗；否则按嗜中性炎症（感染）采用抗生素治疗
随访监测进一步确诊内容非特异性呼吸道疾病价值注意适用范围eNO气常检门诊38哮喘分型及监控指南推荐、欧美普及的规范化临床应用效益相比于肺功能诊疗按哮喘本质诊疗降低医药费46%降低发作率18%降低住院率89%降低误工误学率价值哮喘本质是慢性气道炎症，表现为气道高反应与可逆性受阻
哮喘虽然按过敏、感染、职业、运动等分型；按病情与肺功能分级（GINA)，但均未联系到炎症本质eNO依据哮喘本质按炎症分型分级，按切点与监测值规范化与个体化诊疗
哮喘eNO也与IgE相关位于切点哮喘或气喘为特征的呼吸病<切点低值
感染性哮喘抗生素治疗
非炎症病因<切点低值如症状消失，考虑减药或停药
如症状还在，考虑其它病
考虑并发症加入LTRA或LABA治疗>切点高值如症状消失，不可停药，防治复发
如症状还在，检查药物依从性
检查环境过敏原
增药或口服激素
考虑抗IgE治疗>切点高值
过敏性哮喘激素药治疗(ICS+SABA)eNO测定鉴别病因eNO测定监测预后*对切点中值或其它情况，如果eNO升高显著或/及病情加重发作，考虑激素治疗内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景哮喘分型及监控效益价值位于切点哮喘或气喘为特征的呼吸病<切点39内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景根据eNO个体化变化进行规范化阶梯治疗监测药物依从药量未减eNO回升依从性问题正确用药
eNO回落年805020高eNO发作风险提示用药无症状已经停药
2周后发作急珍恢复并坚持用药预测复发风险剂量增加eNO降低
QVAR加倍eNO回升环境问题避免过敏原eNO降低监测环境影响哮喘监管举例内容根据eNO个体化变化进行规范化阶梯治疗监测药物依从药40正常鼻炎哮喘哮喘合并鼻炎哮喘合并鼻窦炎DiagnosticClassificationofPersistentRhinitisandItsRelationshiptoExhaledNitricOxideandAsthma,CHEST/131/5/MAY,2007内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景哮喘与鼻炎及鼻窦炎：同一气道、同一疾病。哮喘合并鼻炎（国内医院病例）ICS治疗4周后，eNO从500降低并稳定在70ppb
考虑哮喘合并过敏性鼻炎，加入鼻炎治疗，eNO持续降低到30ppb，病情显著改善治疗CRS及/或nP，eNO降低，哮喘改善Treatmentofchronicrhinosinusitisanditseffectsonasthma,EurRespirJ2006;28:68–74哮喘合并鼻窦炎/鼻息肉（1）治疗鼻窦炎/鼻息肉，eNO降低、哮喘改善（2）药物优于手术，eNO降低与哮喘改善更为显著（3）对上下呼吸道炎症共存的疾病，eNO诊疗作用更显著优于肺功能方法eNO降低率%哮喘合并鼻炎、鼻窦炎或鼻息肉时，eNO更高，下呼吸道激素治疗后仍可能较高或仍有症状。此时，应考虑并同时治疗上下呼吸道疾病正常鼻炎哮喘哮喘合并鼻炎哮喘合并鼻窦炎Diagnostic41内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景
慢性咳嗽病因复杂，诊断繁琐，误诊误治率较高呼出气一氧化氮测定便捷有效，可鉴别主要病因主要病因症状与其它诊断eNOnNO治疗注解咳嗽变异性哮喘（CVA）夜间刺激性咳嗽，肺功能激发阳性显著升高正常SABA/ICSeNO标准化测定与切点结合症状鉴别嗜酸性支气管炎（EB）刺激性干咳，肺功能正常，诱导痰细胞分析显著升高正常ICS上气道咳嗽综合症（UACS）或鼻后滴漏（PNDS）白天刺激性咳嗽，肺功能正常，鼻窦片CT/鼻咽镜检查正常升高（鼻炎）或降低（鼻窦炎）抗组胺药物/ICSnNO监测或比较结合症状鉴别（见后面举例）变异性咳嗽（AC）刺激性干咳，肺功能正常，IgE检查升高升高抗组胺药物/ICS胃食道反流性咳嗽（GERC)白天咳嗽为主，反酸、嗳气、食管pH监测正常正常制酸药eNO测定值>切点，排除UACS、AC与GERC，结合症状区分CVA与EBeNO测定值<切点，排除CVA与EB，nNO测定可鉴别UACS鼻炎鼻窦炎eNO切点范围25-50ppb,准确率80–90%，许多采取中值37ppb切点
咳嗽变异性哮喘及慢性咳嗽内容慢性咳嗽病因复杂，诊断繁琐，误诊误治率较高主要病因42内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景MeasurementofNasalNitricOxideIsUsefulfortheDiagnosisofSinusitis-InducedProlongedCough,TohokuJournalofExperimentalMedicineVol.223(2011)No.2P145-151
标准口呼测试：该例基准值高于标准10ppb，故取35及50ppb作为EB与CVA切点15ml/s鼻呼测试：对UACS采取280ppb作为切点，低值是鼻窦炎、高值是鼻炎由于缺乏鼻呼气规范化切点，可通过静音与哼鸣测定值比较，鉴别鼻炎与鼻窦炎慢性咳嗽鉴别诊断举例鼻窦炎无鼻窦炎或鼻堵塞，哼鸣可使鼻窦高浓度NO更多呼出，显著高于静音测定鼻窦炎或鼻息肉，鼻窦口堵塞，哼鸣与静音测定差别不显著鼻炎鼻窦炎EurJClinInvestigation,2004,34,555静音哼鸣静音哼鸣鼻炎内容MeasurementofNasalNitri43内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景上呼吸道疾病鉴别监测nNO对哮喘不变，对鼻炎升高，但对鼻窦炎与鼻息肉降低nNO可监测鉴别鼻炎鼻窦炎鼻息肉，并可联合诊疗合并性哮喘
相比于鼻内镜、x光与CT等方法，nNO无创安全、便捷有效鉴别诊断50ml/s静音鼻呼正常值30-60ppb鼻炎过高；而鼻窦炎/鼻息肉则过低正常鼻窦炎Am.J.Respir.Crit.CareMed.2005172512-5135ml/s静音鼻呼值范围宽、但监测值变化显著，更适于病情与疗效监测评估AmJRhino&Allergy,2011:25(6),383升高提示鼻炎发展降低表明治疗有效无改善中度改善显著改善nNO升高关联鼻窦炎疗效Allergy2006:61:717–724监测预后国际标准推荐低流速被动鼻呼气测定特别适于哼鸣与静音测定值比较鉴别鼻炎与鼻窦炎静音哼鸣鼻炎或正常鼻窦炎或鼻息肉内容上呼吸道疾病鉴别监测nNO对哮喘不变，对鼻炎升高，44内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景婴幼儿（0-3岁）喘息等呼吸道疾病
指南推荐0-3岁婴幼儿用潮气测定，3岁以上标准化50ml/s呼气测定
已经证实婴幼儿潮气eNO与气道高反应、肺功能指标及IgE高度关联eNO高过敏性喘息eNO低感染性喘息监测：预测发作发展eNO升高提示喘息发作及哮喘坚持激素治疗、防止发展成哮喘Exhalednitricoxidedifferentiatesairwaydiseasesinthefirst2yearsoflife,PediatricResearch2006;60:461‐5Exhalednitricoxide,lungfunction,andexacerbationsinwheezyinfantsandtoddlers,JALLERGYCLINIMMUNOL2010,125,1228eNO高气道高反应阳性eNO低气道高反应阴性分型：按炎症看病内容婴幼儿（0-3岁）喘息等呼吸道疾病指南推荐0-3岁45内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景孕妇筛查及妇幼保健欧美最新临床应用热点不抽烟不过敏抽烟但不过敏不抽烟但过敏又抽烟又过敏孕妇怀孕期间eNO易升高，提示不仅自身、而且将来新生儿的呼吸道疾病发病率均将升高ElevatedExhaledNitricOxideinNewbornsofAtopicMothersPrecedesRespiratorySymptoms,AmJRespirCritCareMedVol174.pp1292–1298,2006eNO组对比组激素用药量Managementofasthmainpregnancyguidedbymeasurementoffractionofexhalednitricoxide:adouble-blind,randomisedcontrolledtrial，Lancet，2011，378，983孕妇、胎儿与新生儿对环境污染与抽烟尤为敏感，eNO(及eCO)均将显著升高。英国NHS2009年规定孕妇定期接受呼气监测，作为降低新生儿与孕妇发病率（及早产难产流产与胎儿缺陷）的主要干预手段哮喘发作率eNO组对比组,AmJRespirCritCareMedVol161.pp1757–1759,2000环境污染（化学物及PM2.5等）引起孕妇及新生儿eNO与发病率显祖增加孕妇新生儿基于eNO升高表征的发病率%按eNO治疗规范化干预，可
降低孕妇发病率50%与用药量50%，并同时
降低新生儿发病率50%与住院率80%孕妇受过敏、抽烟等影响，eNO升高，自身及新生儿发病率均升高内容孕妇筛查及妇幼保健不抽烟抽烟但不抽烟又抽烟孕妇怀孕46内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景慢阻肺（COPD）eNO临床应用及研究热点
慢阻肺发展：稳定期慢阻肺大都以嗜中性炎症为主，eNO较低，如果eNO升高>10ppb或40%，提示加重发作风险（例如重污染期间国内已经发现一些慢阻肺稳定期患者eNO增加后病情加重突发）慢阻肺、尤其对抽烟患者，eNO较低，即便采用变化率判据，也不如哮喘的那么显著，使eNO临床应用受到一定限制。最新的进展的是采用支气管与肺泡eNO分段测定技术，可以更好地用于慢阻肺及间质性肺病的诊疗。
慢阻肺分型：当慢阻肺合并嗜酸性炎症或哮喘时（混合炎症），eNO>25ppb或升高，提示可加入激素治疗（国内有些医院已经证实）内容慢阻肺（COPD）慢阻肺发展：稳定期慢阻肺大都以嗜47内容发展背景技术标准临床指南常检应用发展前景肿瘤化疗及心肺手术监测eNO临床应用及研究热点胸部肿瘤如肺癌、食管癌、淋巴瘤、胸腺瘤以及乳腺癌等接受放射治疗后可出现放射性肺炎等，监测化疗前后eNO变化可对其预测放射性肺炎化疗后可能一段时间才会出现，化疗前后eNO变化
