tai是什么治疗肝癌的最佳介入治疗：HAIC、TACE 还是 iTACE？

中国原发性肝癌新发病例数约占世界每年新发病例总数的一半。原发性肝癌是第四大常见恶性肿瘤，也是肿瘤相关死亡的第二大原因。根据《原发性肝细胞癌（HCC）诊疗指南（2019年版）》，”对于中晚期不可切除的肝癌，可采用介入治疗、消融治疗、放疗、全身治疗等多种治疗方法。经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）是全球公认的肝细胞癌非手术切除的首选治疗方法。事实上，基于TACE的综合治疗已逐渐成为晚期肝癌的一线治疗。然而，由于肝肿瘤的异质性高，难以有效保证TACE在治疗过程中的疗效。我国学者将FOLFOX（基于奥沙利铂）的方案标准化应用于肝动脉灌注化疗（HAIC），显著提高了肝癌的缓解率和患者生存率，并制定了《肝细胞癌肝动脉灌注化疗中国专家共识（2021版）》。使用TACE和HAIC进行治疗在医学界引起了广泛的争论。然而，由于这些疗法是肝癌的两种有效的介入治疗，因此应从更高层次和更广泛的角度考虑其应用。因此，我们将HAIC和TACE的组合用于肝癌的治疗定义为灌注经导管肝动脉化疗栓塞术（iTACE），并对开发和应用的文献进行了综述，包括目前对HAIC、TACE和iTACE的研究。

经导管动脉内灌注术（TAI）是肿瘤介入治疗的重要手段。化疗的最大抗癌功效，以及关于其疗效与肝动脉栓塞术（HAE）相比的争论。1983年，查恩桑加维等.比较TAI和HAE的疗效。在他们的研究中，24名肝癌患者中有一名同时接受了两种治疗;接受TAI治疗的10例患者中有14例达到（71.4%）部分缓解（PR），中位生存时间为12.3个月;接受 HAE 的 6 名患者中有 9 名 （66.7%） 实现了 PR，中位生存时间为 17.4 个月。从那时起，TAI就引起了医学界的关注。此外，已经开发出许多变体和不同的药物方案，对肝癌和其他疾病的介入治疗产生了深远的影响。

HAIC由TAI演变而来，TAI通过靶肝动脉经皮导尿延长和维持化疗药物的灌注，从而提高药物的局部药物浓度和肿瘤摄取率，并将全身毒性降至最低。早在1961年，日本外科教授就提出了使用HAIC，他们在剖腹手术和导管插入术中使用股动脉穿刺和导管插入术或胃表皮右动脉来给予原发性肝癌治疗的化疗药物。

近年来，HAIC引起了全球专家的关注。医学专家已经做出了各种尝试来改善HAIC。1985年，霍克斯特等人.5首次比较表柔比星和多柔比星对肝细胞癌的反应率。基于他们的研究结果，表柔比星可以在反应率相似的前提下作为毒性相对较小的HCC化疗药物应用于临床。从那时起，在此基础上进行了更多的 HAIC 研究;然而，这些研究中的大多数都显示出不太理想的临床效果。在1990年代，基于顺铂的化疗方案被传统方案所取代。顺铂联合5-氟尿嘧啶（PF方案）是日本最常用的HAIC方案。因此，联合治疗方案逐渐成为涉及 HAIC 的主要方法。

目前，我国HAIC的处方方案大多采用含有奥沙利铂、亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶的FOLFOX方案，主要用于治疗晚期肝细胞癌。2018年，中山大学肿瘤中心的赵明报道，采用FOLFOX方案作为HAIC治疗，总缓解率为79.6%，明显优于索拉非尼。

近年来，HAIC在晚期肝癌中的临床研究和应用得到了广泛的开展。巴塞罗那肝癌（BCLC）C期肝癌患者的标准治疗方法是索拉非尼。一些学者使用HAIC和索拉非尼治疗C期肝癌患者进行了比较研究。施的荟萃分析显示HAIC在改善肝细胞癌合并门静脉瘤血栓（PVTT）患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和疾病控制率（DCR）方面优于索拉非尼。扎伊森等.比较了HAIC和索拉非尼，并评估了晚期HCC患者的OS。根据他们的结果，HAIC被确定为比索拉非尼更有效。在一项回顾性研究中，Lyu等人。比较FOLFOX-HAIC和索拉非尼在晚期肝癌患者中的疗效。发现FOLFOX-HAIC在改善PFS和OS方面更有益。

许多学者对HAIC联合索拉非尼治疗晚期肝癌的效果进行了研究。通过HAIC联合索拉非尼治疗晚期肝癌，刘晓波等研究发现，研究组治疗后总临床有效率高于对照组（69.84%比50.79%，P <0.05）。治疗后两组丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBIL）和总胆红素（AST）水平均低于治疗前水平。此外，研究组的水平低于对照组。该组合在降低HCC组织中凋亡因子的水平，改善生活质量，表现出轻微的不良反应以及具有很高的临床价值方面更有效。郑等.将64名肝细胞癌和PVTT患者平均分配，接受索拉非尼加HAIC或单独使用索拉非尼。发现联合组的中位OS为16.3个月，而单药组的中位OS为6.5个月。联合治疗组的中位PFS也比单药组长（9.0个月 vs 2.5个月;P < 0.001）。石等人对HCC联合PVTT进行了临床试验，比较了单独使用索拉非尼和索拉非尼与FOLFOX-HAIC的临床效果。Sora-HAIC组的中位OS为13.37个月（95%CI，10.27-16.46），索拉非尼组为7.13个月（95%CI，6.28-7.98）（风险比[HR]，0.35;95%CI，0.26-0.48;P < 0.001）。Sora-HAIC组的缓解率高于索拉非尼组（51 [40.8%] vs 3 [2.46%];P < 0.001）和更长的中位无进展生存期（7.03 [95% CI， 6.05–8.02] vs 2.6 [95% CI， 2.15–3.05] 个月;P < 0.001）。总体而言，与单独使用索拉非尼相比，索拉非尼联合HAIC改善了OS，并且在有毒性作用的患者中是可以耐受的。HAIC与骨髓抑制的可能性更大相关，而索拉非尼与更多的腹泻和手足综合征相关。

HAIC联合其他方式治疗晚期肝癌的相关研究已经进行。小坂等人研究显示HAIC联合放疗（RT）在VP4型（主门静脉或双叶瘤血栓形成）肝癌患者中取得了良好的效果。此外，没有患者发生肝功能衰竭。因此，该研究人员建议HAIC联合RT可能是VP4晚期HCC的良好治疗方法。在一项关于血管浸润（MVI）（MVI-HCC）的HCC研究中，Niizeki等人。比较了New FP（用碘油加5-氟尿嘧啶悬浮的顺铂细粉）和低剂量FP（LFP/顺铂加5-氟尿嘧啶）治疗Child-Pugh A级MVI-HCC患者的疗效。新FP导致完全缓解率（CR = 29%）和客观缓解率（ORR = 76%）显著高于LFP（P < 0.001）。此外，New FP的疗效优于LFP-HAIC。目前，介入治疗联合靶向免疫治疗HCC仍处于起步阶段。HAIC联合靶向免疫的临床研究正在进行中，其结果预计将很快发表。

2.1. TACE的发展

TACE 最初是由 HAE 开发的。常规TACE（cTACE）被定义为基于碘油乳剂和补充有颗粒栓塞剂的化疗药物的治疗计划。颗粒状栓塞剂包括明胶海绵颗粒、空白微球和聚乙烯醇 （PVA） 颗粒。随着材料技术的发展，已经开发出可以预装化疗药物以缓慢连续释放药物的药物洗脱微球。在药物洗脱微球TACE（DEB-TACE）治疗中，药物洗脱微球可以栓塞肿瘤供血动脉，使负荷的化疗药物在局部肿瘤中缓慢而连续地释放，在局部肿瘤中保持相对较高的血药浓度，发挥更好的抗癌作用。一项随机试验比较了单独使用微球栓塞与使用阿霉素洗脱微球进行化疗栓塞的结果。中位PFS为6.2个月 vs 2.8个月（风险比，1.36;95%CI，0.91-2.05;P = 0.11），而OS为19.6个月 vs 20.8个月（风险比，1.11;95%CI，0.71至1.76;P = 0.64）。此外，基于TACE技术，已经开发了新技术，例如球囊闭塞经动脉化疗栓塞术（B-TACE）和经动脉放射性栓塞术（TARE）。

作为中晚期不可切除肝癌的一线治疗药物，TACE一直是介入、肿瘤、肝胆等相关领域众多专家的首选。TACE不断受到各种治疗方案的挑战，并通过一系列临床探索性研究不断改进和创新。

对TACE技术操作方面的探索性研究。

精细TACE的概念是由上海中山医院的颜志平教授团队提出的。①超末梢栓塞——碘化油乳剂栓塞，可达到进入肿瘤组织、逆流入门静脉分支形成动脉及门静脉的双重栓塞、阻断肿瘤微动脉侧支形成的目的；②末梢动脉栓塞——用小粒径微球（载药微球可能更好）栓塞；③分支动脉栓塞——用较大粒径微球或微粒加强栓塞。

减轻TACE不良反应的探索性研究。

王等人。进行前瞻性随机对照临床试验，招募连续70名接受TACE的患者，随机分为两组：A组在TACE前立即接受动脉内利多卡因注射，B组在TACE期间接受利多卡因-表柔比星碘化油乳剂。B组镇痛效果优于A组。使用乳化技术（W/O乳剂）动脉内注射利多卡因的有效性和安全性已被证明可缓解TACE引起的术中和术后疼痛。小笠原等人.显示术中给予地塞米松方案可有效预防肝癌患者TACE引起的大多数不良反应，如发热、厌食和恶心/呕吐。

TACE化疗药物方案的探索性研究。

荒卷等人.在日本的21家医院进行了一项多中心、随机的II-III期试验，以比较顺铂与表柔比星在TACE治疗不可切除肝细胞癌的疗效。发现顺铂和表柔比星在TACE治疗方案中具有相似的效果。长沼等人.比较了米利铂TACE与表柔比星TACE方案在肝细胞癌患者OS方面的优越性。他们的发现显示，米利铂TACE的术后OS与表柔比星TACE相似。此外，米利铂TACE的肝脏不良反应发生率较低。总体而言，这些研究表明，基于铂类的TACE方案是安全可行的。在一项针对亚洲晚期肝癌患者的随机、多中心、开放标签研究中，Qin 等人。发现FOLFOX4作为姑息性化疗方案在晚期肝癌患者中提供的生存获益优于阿霉素。尽管该研究没有达到其主要终点，但OS，PFS和RR表明FOLFOX4可能对亚洲患者提供一些益处。

对不同类型的TACE的探索性研究。

DEB-TACE和cTACE的多中心倾向评分匹配分析显示，DEB-TACE和cTACE对于治疗不可切除的HCC都是安全可行的，并且DEB-TACE在改善无进展生存率方面比cTACE更有效;然而，结果在短期疗效方面相似。专家指出，药物洗脱微球栓塞技术的未来方向是通过肿瘤解剖学和药物组合的成像能力和DEB大小来改善HCC患者的OS。

TACE联合其他治疗方式的探索性研究。

尹等人.确认TACE 加放疗作为血管浸润晚期肝细胞癌患者的一线治疗方案。该方案耐受性良好，可显著改善PFS。目前，正在开展大量临床研究，如TACE联合分子靶向药物或免疫治疗HCC的研究，特别是由G. Teng院士领导的CHANCE001-005国家多中心对照系列研究。这些研究的结果已在初步摘要中介绍。

HAIC和TACE之间的选择一直是肝癌治疗领域争论的焦点。TACE作为一种经典的介入治疗，可诱导肝细胞癌患者的明显反应，并已被许多指南接受为中期肝细胞癌的标准治疗方法。中国肝癌分期（CNLC）已采用TACE作为I期，B期和III期肝癌患者的主要治疗方法。一些研究揭示了 HAIC 的高效性，它挑战了经典 TACE 的地位。在一项比较HAIC与TACE用于PVTT治疗晚期HCC的有效性和安全性的研究中，Hu等人发现HAIC组的ORR高于TACE组（59.1% vs 22.7%;P = 0.014）和更长的中位PFS（9.6 vs 1.5个月;P < 0.001）。蔡等人还表明，HAIC在治疗不可切除的HCC方面优于TACE。尽管HAIC被证明是有效的，但一些学者认为它只能在有限的人群中使用;因此，HAIC无法与TACE相提并论。工藤等人发现HAIC并未改善晚期不可切除肝细胞癌患者的OS。根据欧洲肝脏研究协会（EASL）的说法，FOLFOX-HAIC方案在提高生存率方面没有显示出优势。使用 HAIC 获得的更好结果应适应特殊人群。

中山大学的石明进行的随机、多中心、开放标签的III期试验比较FOLFOX-HAIC联合TACE作为一线方案治疗无大血管浸润或肝外扩散的肝细胞癌≥7cm患者的疗效。共有315例患者被随机分配到FOLFOX-HAIC组（n = 159，治疗周期为3周）或TACE组（表柔比星和洛铂与碘化油进行化疗栓塞;n = 156，治疗周期为6周）。FOLFOX-HAIC组患者的中位OS、PFS和ORR显著高于TACE组（分别为23.1 vs 16.1个月、9.6 vs 5.4个月和48.4% vs 32.7%;均P <0.05）。此外，TACE组的严重不良事件比FOLFOX-HAIC组更频繁（分别为30%和19%;P = 0.03）。结论：与TACE相比，FOLFOX-HAIC显著改善了不可切除大肝癌患者的OS。这项研究在发表后在介入界引起了更多的争论，原因是（1）这项III期临床试验仅纳入了四个中心，并且难以避免基于患者入组和后续治疗的选择偏倚;（2）HAIC组的治疗明显多于TACE组，两组缺乏mRECIST评价标准的统一使用来判断疗效;（3）TACE组患者的ORR（32.7%）和OS（16.1个月）明显低于过去52年接受TACE治疗晚期肝癌的患者的平均ORR（5.19%）和OS（4.30个月）;（4）缺乏具有全面介入资格和TACE治疗经验的介入医师。

不可否认，多项研究和临床实践的结果突出了HAIC的治疗价值。应客观考虑HAIC和TACE：（1）各种指南未推荐HAIC作为HCC的标准治疗方法，包括BCLC分期，美国肝病研究协会（AASLD），EASL，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和亚太肝脏研究协会（APASL）。TACE是中晚期肝癌最广泛使用的治疗方法。肝细胞癌介入医生应建议尽可能标准化 TACE 操作，以尽量减少 TACE 疗效的差异。HAIC 对有限的人群有效，如肝细胞癌围手术期治疗期间的降期、术后辅助治疗和晚期肝癌患者的姑息治疗。根据我国发布的《原发性肝癌诊疗指南（2019年版）》，FOLFOX4方案适用于无法手术或局部治疗的晚期或转移性肝癌，或多次TACE治疗后结局较差的患者，或伴有门静脉侵袭的肝细胞癌。

基于上述学术争论，我们认为两种技术方法对肝癌治疗有效：TACE局部直接栓塞血液供应丰富的肿瘤，优势明显;和 HAIC，它可以对分散性病变、转移性肿瘤或肿瘤血栓持续起作用。为了提高介入技术治疗肝癌的适用性，为患者带来更多益处，并有效结合两种疗法获得取长补短，实现双赢，我们将TAI/HAIC与TACE的合理组合定义为iTACE（输液TACE）。在iTACE的概念被提出之前，许多学者对两种介入技术的结合进行了探索性研究。2012年，北京大学肿瘤医院杨仁杰教授团队启动了II期单臂开放标签临床研究，报道了TACE联合HAIC治疗肝癌的效果。根据他们的结果，50例中晚期肝细胞癌患者的ORR为62%，DCR为74%，中位PFS为9.3个月，中位OS为21.4个月，1年和2年生存率分别为76%和44%。邵松等人评价了HAIC联合TACE治疗原发性肝癌的价值。联合治疗组的ORR比单独使用TACE组高93.3%，表明联合治疗具有较高的应用价值。陈淑贤等人比较TAE联合FOLFOX-HAIC和单独使用TACE治疗肝细胞癌PVTT患者的效果。研究组12个月内生存率高于对照组（P < 0.05，对数秩检验）。在3、6和12个月时，研究组患者的生存率高于对照组（100%、73.3%和46.7%对73.3%、33.3%和13.3%;P < 0.05）。此外，研究组PVTT的ORR和DCR显著高于对照组（分别为46.7%和80.0%和13.3%和40%;P < 0.05）。研究组的ORR和DCR略高于对照组（分别为26.7%和60.0%和13.3%和40%;P > 0.05）。这些结果表明，FOLFOX4-TAE治疗肝细胞癌并发PVTT是安全可行的，其短期临床疗效优于TACE的，为肝癌并发PVTT提供了一种新的安全有效的治疗方法。都等人在肝癌患者中进行了顺铂-HAIC化疗灌注联合TACE治疗，具有精确的疗效。观察组肿瘤复发率低于对照组（15.00%比45.00%，χ2=12.375，P<0.05）。此外，观察组的存活率高于对照组（82.50%对65.00%，χ2 = 5.952，P < 0.05）。两组生存率比较差异无统计学意义（70.00%比65.00%，χ2=0.228，P>0.05）。研究结果证明，顺铂-HAIC联合TACE可显著提高肝癌患者的细胞因子水平，降低肿瘤复发率，提高生存率。一些学者试图将D-TACE和基于FOLFOX方案的肝动脉灌注化疗（D-TACE-HAIC）结合起来治疗不可切除的巨型肝细胞癌。相对于接受D-TACE的患者，接受D-TACE-HAIC的患者ORR更高（71.0% vs 53.1%;P = 0.033），中位PFS较长（9.3个月 vs 6.3个月;P = 0.005），中位OS更好（19.0个月对14.0个月;P = 0.008）。因此，D-TACE联合HAIC被证实在治疗不可切除的大肝癌方面优于单独使用D-TACE治疗。

我们的团队根据先前的研究结果建立了一套iTACE治疗标准：（1）位于肝脏不同叶或远处转移的几种肿瘤;（2）肿瘤血液供应来源复杂，难以完全超选择和彻底栓塞的;（3）数次HAIC后大部分肿瘤坏死，伴有活动性肿瘤残留;（4）肿瘤血液供应丰富，可部分栓塞（不完全血流阻断），再与HAIC联合使用。在55例中晚期HCC患者中iTACE治疗的初步观察中，AFP降低达到54.5%，稳定在25.5%。维生素K缺失诱导的蛋白II（PIVKA-II）减少率为54.5%，稳定在20%。此外，短期安全性非常好：CR为11，PR为22，SD为8，PD为14。长期疗效仍在研究中。

 长期以来，肝切除术一直被认为是可切除肝细胞癌的标准根治性治疗，5 年生存率在 50% 至 70% 之间。不到40%的肝细胞癌患者符合根治性切除标准。介入治疗仍然是肝癌最广泛使用的治疗方法。规范的HAIC和经典的TACE是肝癌干预的措施，每个措施都有适用的优势人群。基于目前学术争论确定哪种疗法更好或更差，我们探索了两者的合理结合，以观察确切的临床疗效。尽管如此，我们必须考虑：（1）HAIC治疗的敏感性，毒性和耐药性;（2）iTACE作为TAI/HAIC和TACE的合理组合需要改进，以及TACE的潜在优化;（3）虽然iTACE的效率被证明高于HAIC/TACE的效率，但生存期是否延长仍需进一步考察。TACE或HAIC联合靶向免疫治疗可能是提高肝癌介入疗效的新策略。目前，iTACE已在全国各大医院进行探索和临床应用，有望为肝癌的治疗方法带来新的途径，最终为患者带来更大的治疗收益。