什么是mtc治疗【综述】重症肌无力免疫调节药物治疗进展

作为治疗MG的一线药物，糖皮质激素起重要作用，我国常用的糖皮质激素为甲泼尼龙与醋酸泼尼松，二者在MG的临床治疗效果方面无明显差异，2种药物均可有效控制患者病症，临床可根据患者实际情况，合理选择药物进行干预^［4］。对于眼肌型MG(OMG)建议激素从较低剂量开始逐渐递增，一旦症状得到控制，每月应逐渐减少剂量至最低有效剂量，以避免症状复发^［5］。一项糖皮质激素治疗MG减量方案疗效比较的随机临床试验提示，在需要大剂量泼尼松联合硫唑嘌呤治疗的中重度全身型重症肌无力（GMG）患者中，泼尼松快速减量似乎是可行的，且患者对药物减量耐受性良好^［6］。

对于MG，如糖皮质激素治疗无效，或需要长期应用糖皮质激素但不能减至安全剂量甚至出现激素不良反应时，应开始使用非类固醇类免疫抑制剂治疗，美国神经病学会（AAN）指南建议使用非甾体免疫抑制剂来减少类固醇的剂量，推荐药物有硫唑嘌呤、他克莫司、霉酚酸酯、环孢素、环磷酰胺^［3］。
2.1　硫唑嘌呤　硫唑嘌呤是一种嘌呤模拟抗代谢物，可抑制嘌呤(脱氧核糖核酸、核糖核酸和蛋白质)合成并干扰T淋巴细胞功能，是GMG及部分OMG的一线用药，是大多数欧洲中心MG的首选非甾体免疫抑制剂^［1］。一项在我国7个主要神经中心进行的GMG回顾性队列研究发现，利妥昔单抗单一疗法的疾病复发率较其他单一药物治疗方案显著降低，而硫唑嘌呤作为单一疗法则显著增加了疾病复发的风险^［7］，因此，在临床中通常将糖皮质激素与硫唑嘌呤联合应用以降低复发率。
2.2　他克莫司　他克莫司通过钙调神经磷酸酶信号作用抑制T淋巴细胞功能。研究表明，与硫唑嘌呤或霉酚酸酯相比，保留类固醇的他克莫司治疗方案具有更好的疗效和更低的不良事件发生率，总体而言，中国人群对他克莫司的耐受性优于硫唑嘌呤和霉酚酸酯^［7］。近期日本的Itani等^［8］用他克莫司单独治疗14例MG患者41个月，结果显示他克莫司单药治疗作为初始治疗似乎对AChR-Ab阳性的OMG或GMG患者安全有效。此外一项回顾性分析表明，足够浓度的他克莫司(≥4.8 ng/mL）治疗MG，AChR-Ab滴度降低更多，相关症状改善更多。与低浓度他克莫司相比，应用足够浓度他克莫司的患者达到微小状态（MM）或更好状态更多，提示需要足够的他克莫司浓度才能改善MG预后^［8-9］。
2.3　霉酚酸酯　霉酚酸酯是霉酚酸的酯类衍生物，可抑制肌苷-5-单磷酸脱氢酶，使鸟嘌呤合成减少，因而能选择性抑制T和B淋巴细胞的增殖和功能^［10］。霉酚酸酯通常是美国MG的首选非甾体免疫抑制剂^［1］。一项回顾性队列研究发现，单一使用霉酚酸酯治疗GMG的复发率与单一硫唑嘌呤治疗无显著差别，但霉酚酸酯与硫唑嘌呤相比能降低疾病复发的风险^［7］，当硫唑嘌呤耐受性不好时，霉酚酸酯通常作为替代药物使用。然而，霉酚酸酯具有致畸性，备孕或怀孕妇女禁用。
2.4　环孢素　环孢素与他克莫司作用机制相似，二者均是通过抑制钙神经素发挥免疫调节作用。在MG患者中很少被作为首选药物使用，因其有不必要的不良反应，尤其是肾毒性，需要经常监测肾功能和血细胞计数，尤其是在治疗的最初几个月^［5］。环孢素的应用可能因其严重的不良反应而受到限制。
2.5　环磷酰胺　环磷酰胺抑制B淋巴细胞活性和抗体合成，高剂量时也会影响T淋巴细胞。肺和肾毒性及骨髓抑制是主要缺点。为限制其潜在的毒性作用，几个中心提出了初始诱导方案，即静脉注射环磷酰胺，然后口服免疫抑制剂作为维持治疗。研究显示，静脉注射环磷酰胺诱导缓解并口服免疫抑制剂可能是治疗难治性MG的一种快速、有效和持久的方法^［11］。在一项使用高剂量环磷酰胺静脉滴注（每个月30~50 mg/kg）的随机双盲安慰剂对照研究中(n=8)，环磷酰胺对所有难治性MG患者的有效期平均为9个月，患者肌肉力量(特别是眼球和动眼神经肌肉改善)明显改善。然而，环磷酰胺效应通常是短暂的，多数患者出现临床复发，改善时间为治疗开始后1~3个月。鉴于其致畸作用，育龄期患者应避免使用环磷酰胺^［12］。因此环磷酰胺常用于其他药物潜在严重不良反应或对其他药物无反应的患者^［1］。

3.1　靶向B淋巴细胞　
3.1.1　利妥昔单抗（RTX）　RTX是一种针对B淋巴细胞膜蛋白CD₂₀的单克隆抗体，现已成为一种治疗难治性MG患者的有效药物^［13］。一项针对RTX治疗MG的疗效和安全性的研究发现，90%的AChR-Ab阳性患者、60%的MuSK-Ab阳性患者和所有血清阴性患者的反应达到MM或更好，12例患者（42.8%）在RTX治疗期间出现不良事件，但不影响继续治疗，并在治疗结束后逐渐消失，RTX在治疗MG方面具有良好的疗效和安全性，并能减少类固醇药物的使用^［14］。但目前尚无推荐的RTX治疗剂量，为探索RTX治疗MG的合适给药方案，一项研究对38例MG患者随访了55个月，结果发现多数患者接受1~2 g（累积剂量）RTX治疗，长期症状显著改善，同时大幅减少其他免疫抑制治疗的剂量^［15］。目前RTX已用于AChR-Ab和MuSK-Ab阳性的MG患者，多数(80%)患者每周接受375 mg/m²的RTX治疗，持续4周，更低剂量的报道很少^［15］。
3.1.2　其他　硼替佐米（Bortezomib）是一种蛋白酶体抑制剂，在消耗短寿命和长寿命B淋巴细胞方面非常有效，且可能作为MG的一种新治疗方法，特别是在MuSK-Ab阳性的MG治疗中^［16］。2017首次报道了使用硼替佐米治疗MuSK-Ab阳性MG的临床经验，1例新发MuSK-Ab阳性的MG女性患者，在疾病急性期时，对大剂量IVIG、PLEX和免疫吸附联合治疗、静脉和口服类固醇以及静脉注射RTX无反应，在进行了1个周期的4次皮下注射硼替佐米（1.3 mg/m²）后，患者症状明显改善^［16］。但是硼替佐米的不良反应限制了其临床应用。
托昔丽珠单抗（Tocilizumab）是一种人源化的针对白细胞介素6受体（IL-6R）的重组单克隆抗体。研究显示，2例难治性MG患者在RTX治疗无效后使用Tocilizumab治疗，临床症状有所改善,提示在对RTX无反应的MG病例中，托昔单抗可以作为一种治疗选择^［17］。
萨特丽珠单抗（Satralizumad）是一种靶向结合IL-6R的人源化单克隆抗体，是Tocilizumab通过修饰氨基酸序列以增加其半衰期而产生的^［18］，目前其治疗MG的安全性、有效性尚在研究中。
3.2　补体抑制剂　
3.2.1　依库珠单抗（Eculizumab）　依库珠单抗是一种针对补体级联中C5蛋白的单抗，可抑制其切割，阻止促炎介质的释放和膜攻击复合体（MAC）的形成，从而减少补体在神经肌肉接头处的损伤^［19］。2017年10月，美国食品与药品监督管理局(FDA)批准Eulizumab用于AChR-Ab阳性的GMG患者^［20］。最新的一项回顾性观察性研究提示，RTX与Eculizumab均能减少患者泼尼松的用量，但与RTX相比，Eculizumab在改善疾病严重程度方面更有效^［21］。与RTX相似，目前Eculizumab尚无推荐的治疗剂量，但一项基于严格定量药代动力学模型的暴露-反应分析为AChR-Ab阳性难治性GMG患者静脉注射Eculizumab的推荐剂量方案提供了基于证据的验证^［19］。
3.2.2　Zilucoplan　Zilucoplan是一种小的、皮下注射的大环肽，可抑制补体成分C₅的裂解并随后形成膜攻击复合物^［22］。目前已进行了第1阶段多剂量研究及第2阶段多中心临床试验，发现其治疗GMG具有良好的安全性和耐受性^［23］。这项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验于2017年12月至2018年8月在北美25个研究地点招募了参与者。共44例AChR-Ab阳性的GMG患者纳入研究，患者以1∶1∶1的比例随机接受每日皮下注射安慰剂、0.1 mg/kg或0.3 mg/kg Zilucoplan，为期12周。接受Zilucoplan 治疗的2组患者MG定量评分及MG日常生活活动评分（MD-ADL)均较治疗前降低，但0.1 mg/kg皮下注射Zilucoplan组起效较0.3 mg/kg组慢，患者均未出现严重不良事件^［23］。第3阶段研究于2019年开始，如第3阶段同样能证明Zilucoplan治疗的疗效和安全性，则会考虑在GMG患者中早期应用。
3.3　靶向新生儿Fc受体抑制剂　Efgartigimod是一种针对新生儿Fc受体的肠外免疫球蛋白片段^［20］。Efgartigimod的关键性3期临床试验在北美、欧洲和亚洲15个国家的56个神经肌肉学术和社区中心进行，是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，将患者随机（1∶1）分配到Efgartigimod（10 mg/kg）组或安慰剂组，每个周期输注4次（每周输注1次）Efgartigimod，在前一周期开始后8周内根据临床反应重复给药。主要终点为MG-ADL应答者(MD-ADL 改善≥2点，持续≥4周）中AChR-Ab阳性患者的比例，结果显示68%接受Efgartigimod治疗的AChR-Ab阳性GMG患者达到治疗终点，提示GMG患者对Efgartigimod耐受性良好且有效^［24］。美国FDA于2021年12月17日批准argenx公司的新药Vyvgart（Efgartigimod）用于治疗成人AChR-Ab阳性GMG。

MG是一种临床常见的免疫系统疾病，严重影响患者的身心健康及生活质量，免疫抑制治疗是其治疗的一部分，目前更倾向于使用小剂量激素以达到治疗目的，但长期使用皮质类固醇药物具有不良事件，且相当一部分患者仅依靠激素类药物并不能达到临床缓解，因此在保留类固醇药物基础上积极联合其他免疫抑制药物或单一使用分子靶向药物来控制临床症状或减少复发非常必要。目前经典的非甾体免疫抑制剂种类繁多，一线用药常为硫唑嘌呤及他克莫司，但其他免疫抑制剂在二者有使用禁忌时也使用。至于哪种非甾体免疫抑制剂在治疗MG更有优势尚无定论，临床应用常凭医师经验。随着对MG发病机制研究的深入，越来越多的分子靶向药物用于治疗MG，其治疗越来越走向精准医学，但因新兴生物制剂价格昂贵及一些药物仍缺乏足够的临床试验来验证疗效及安全性，限制了其在临床的应用。值得欣慰的是，越来越多的生物制剂被发现用于治疗MG，为治疗提供了越来越多的选择。