什么是mtc治疗遗传性肿瘤｜基因检测助力遗传性甲状腺癌筛查和治疗

遗传性甲状腺癌根据肿瘤细胞起源分两大类：遗 传 性 甲 状 腺 髓 样 癌（HMTC）和家族性非髓样甲状腺癌（FNMTC）。在上海市抗癌协会发布的2021年版《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》中，对常见恶性肿瘤（包括甲状腺癌）的高危对象、筛查和预防推荐进行了更新，明确指出甲状腺癌高危对象之一是具有遗传性甲状腺癌相关的家族史。

MEN2A型占HMTC的95%，约占所有MEN2病人的95%。MEN2A典型的发病年龄为30～40 岁，包括3个显著的特征(可同时发生)：甲状腺髓样癌（100%） 、嗜铬细胞瘤（PHEO，约57%）、原发性甲状旁腺功能亢进（PHPT，约15%～30%）。MEN2A型HMTC根据临床表现的差异可分为4种类型：经典型MEN2A、MEN2A伴皮肤苔藓淀粉样变（CLA）、MEN2A伴先天性巨结肠（HD）、家族非多发性内分泌肿瘤性MTC（FMTC）。

• 经典型MEN2A：最为常见，除了MTC外还可并发PHEO和（或）PHPT。其中95%是RET基因10号外显子第609、611、618、620密码子以及11号外显子的第634密码子发生突变。

• MEN2A伴CLA：典型临床表现为脊柱T2-T6对应的背部肩胛区皮肤病损和瘙痒，几乎所有该类病人均携带RET基因第634密码子突变。

• MEN2A伴HD：约占MEN2A的7%，一般由于RET基因第10号外显子突变所致。

• FMTC：FMTC占HMTC的35%~40%，除甲状腺受累外，但不合并PHEO或PHPT。RET基因突变位点较为均衡地分布于基因组DNA的不同密码子，超过75%的病人为第10、11外显子的618、634和620密码子突变，较少的为768、609、804密码子突变。

MEN2B型占HMTC的5%，通常在婴儿期发病，以MTC并发黏膜多发性神经瘤为特点，50%的病人还合并PHEO。除此之外大部分病人还可表现为Marfan征外貌、眼部异常、骨骼畸形、消化道梗阻及其他临床表现。该类型恶性程度最高，早期即可发生淋巴结甚至远处转移。95%的MEN2B病人携带RET基因第16号外显子M918T突变 ，不足5%的病人携带第15号外显子A883F突变。

《甲状腺癌基因检测与临床应用广东专家共识（2020版）》（以下简称“基因检测共识”）指出：特定基因变异与遗传性MTC密切相关并影响患癌风险和侵袭性，推荐伴有遗传性MTC背景的人群进行基因检测筛查，以指导早期诊断、预防性甲状腺切除和靶向药物的选择，具体如下：

（1）在家系成员中排查特定种类的遗传性MTC。对于遗传性MTC病人，应常规告知病人，遗传性RET突变可能给家庭成员带来的风险，育龄的RET突变携带者，尤其是MEN2B型，建议进行孕前或产前的遗传咨询。

（2）根据不同的突变位点进行危险分层，分为最高风险、高风险和中等风险，根据风险等级确定检查和预防性手术的时机。

（3）指导针对RET突变阳性的高选择性RET抑制剂塞尔帕替尼（Selpercatinib）和普拉替尼（Pralsetinib）在不可手术及远处转移性MTC中的临床应用。

2015年，ATA指南依据RET基因突变位点将HMTC患者的侵袭性风险可分为3级：（1）最高风险（HST）：包括MEN2B病人和RET密码子M918T突变。（2）高风险（H）：包括RET密码子C634突变和A883F突变 。（3）中等风险（MOD）：包括HMTC病人中除M918T、C634、A883F突变之外的病人。

▲RET 基因突变位点与HMTC侵袭性和PHEO、HPTH、CLA、HD发生率的相关性

甲状腺癌NCCN指南（2021.V3）（以下简称“NCCN指南”）指出行预防性全甲状腺切除术取决于HMTC侵袭性风险，对于携带风险相对较低的RET突变的患者可能可以会推迟预防性全甲状腺切除术的时机。携带HST突变的患儿应在1岁以内行预防性全甲状腺切除术。携带H突变的儿童要在5岁之前行预防性甲状腺全切手术。携带MOD突变的患者手术时间可延迟到5岁以后，但应根据Ctn随时调整。

▲RET突变位点的风险分层及干预时机

3.1 手术治疗

针对可手术HMTC的治疗，首选手术治疗，传统的放化疗疗效不佳。目前国内外对HMTC原发灶治疗的意见统一，全甲状腺切除术及中央区淋巴结清扫是最基本的手术方式。对于cN0 HMTC患者，推荐在全甲状腺切除的基础上行双侧预防性中央区清扫术。对于cN1a HMTC患者，均应行治疗性中央区淋巴结清扫。对于cN1b HMTC患者，应行治疗性中央区和侧颈淋巴结清扫。结合原发灶、中央区淋巴结转移情况及Ctn水平决定是否行预防性侧颈淋巴结清扫。针对HMTC并发症的治疗，建议HMTC患者尽早筛查肾上腺PHEO，一旦确诊应该先切除PHEO。HMTC确诊后应通MIBI显像、超声及CT筛查定位PHPT。PHPT患者应切除明显增大的甲状旁腺，术后给予替代治疗，并监测甲状腺功能。

3.2 放射治疗

对于临床分期较晚的MTC病人，在进行规范化手术后还应辅以体外放射治疗（EBRT），以清除根治性手术后局部残留的微小镜下病灶或者姑息性手术难以清除的残留病灶，降低局部复发率。随着EBRT技术的提高，一定的放疗剂量可以有效地作用于高危区域，同时最小程度的降低周围关键组织结构的副损伤，因此，对于局部复发风险较高的MTC病人，可推荐术后使用EBRT。

3.3 靶向治疗

遗传性肿瘤共识推荐对局部晚期或存在远处转移不适宜手术的HMTC患者可考虑采用靶向药物治疗。MTC靶向治疗药物研究方向主要集中在RET信号转导通路、抗血管生成以及靶向作用于MTC细胞的放射性核素治疗等方面，已在国外上市的靶向药物凡德他尼、卡博替尼已取得较好效果。NCCN指南推荐对于有症状或根据RECIST（实体瘤疗效评价标准）评估进展、不可切除的MTC患者，考虑系统性治疗，首选方案为：凡德他尼、卡博替尼、塞尔帕替尼（RET突变阳性）、普拉替尼（RET突变阳性）。如果临床试验或首选的系统性治疗没有条件用或不适用，或系统性治疗出现进展，可以考虑使用在售的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂如索拉替尼、舒尼替尼、乐伐替尼、帕唑帕尼。基于一项双盲、安慰剂对照临床试验（NCT02586350）研究，结果显示安罗替尼在MTC中具有持久的抗肿瘤效果和可控的不良反应，安罗替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药治疗无法手术的局部晚期或转移性MTC。

▲HMTC患者临床诊疗策略（来源：NCCN指南）

▲MTC获批或推荐的靶向治疗药物信息

甲状腺非髓样癌（NMTC）包括甲状腺乳头状癌（PTC）、甲状腺滤泡癌（FTC）和甲状腺未分化癌（ATC）等起源于甲状腺滤泡上皮细胞的恶性肿瘤，约占所有甲状腺癌的90%，其中PTC是最常见的病理类型。5%~10%的NMTC患者表现为家族聚集性。FNMTC约占甲状腺癌的5%，均为分化型甲状腺癌，其中PTC约占90%，其余为FTC（包括Hurthle细胞癌），尚未见家族性ATC的报道。FNMTC是指家族一级亲属中有2例或2例以上NMTC患者，并排除家族性肿瘤综合征及甲状腺癌危险因素暴露史。FNMTC为常染色体显性遗传疾病，但外显率不高，一级亲属的发病率比普通人群高5~8倍，其中女性患病风险为男性的2倍以上。FNMTC不仅为多发性病灶，还更具侵袭性，局部浸润常见，易早期转移，复发率高。

目前尚未发现FNMTC的特异性致病基因。根据现有的研究，FNMTC可分为2类：1）以非甲状腺肿瘤为主要表现的家族性肿瘤综合征（有症候群FNMTC），包括家族性腺瘤性息肉病（FAP）、Cowden综合征等，而FNMTC在此类遗传综合征中可能是首发表现；2）非综合征相关（无症候群FNMTC），在一个患病家系中患者以发生NMTC为特征，不合并其他内分泌肿瘤或疾病。

(1) Gardner综合征，即由位于5p21的APC基因突变所致的家族性腺瘤样息肉病，病人罹患多发性高度恶变倾向的结肠息肉，并可合并视网膜色素沉着、颌骨囊肿、皮脂囊肿、骨瘤和PTC，其中PTC发生率约为2％，是正常人群的5～10倍；

(2) Cowden综合征，由位于10q22的抑癌基因PTEN突变所致，表现为多个脏器发生错构瘤，并可发生乳腺癌、皮肤癌、女性生殖系统肿瘤及FTC或PTC；

(3) Carney综合征，由位于17q23-24的PRKAR1A突变所致，病人有多发的心脏或皮肤黏液瘤，易累及心室，有皮肤病损伴色素沉着，可患黑色素神经鞘瘤和PTC或FTC；

(4) 家族性副神经节瘤综合征，由位于1p36或11q23的琥珀酸脱氢酶基因（PGL4、PGL1）突变所致，可合并PTC；

(5) Werner综合征，由位于8p11-21的WRN基因突变所致，表型为早衰、硬皮病样皮肤改变、皮下钙化、肌肉萎缩、糖尿病及肿瘤高发，病人年轻时即可发生，甲状腺癌主要为FTC；

(6) 家族性多结节性甲状腺肿，由位于14q21上的MNG1基因或突变位于Xp22的MNG3基因引起，部分病人发展为PTC；

(7) MEN2A型：少数MEN2A型可发生隐匿性PTC。

(1) 位于19p13.2的TCO基因，突变导致PTC，肿瘤细胞表现出一定的嗜酸性改变；

(2) 位于1q21的PTCPRN基因，突变导致PTC，并使肾乳头状肿瘤发生率明显增加；

(3) 2q21上的NMTC1基因，突变促使FTC发生。

基因检测共识指出：特定基因变异与FNMTC存在明显相关性，推荐伴有遗传背景的NMTC患者及其家属进行基因检测（证据等级2B类）。遗传性肿瘤共识推荐FNMTC患者及其家属等高危个体进行全面甲状腺癌遗传易感相关的多基因检测，有助于评估甲状腺癌遗传风险，制订合理的治疗与随访方案。

▲与FNMTC相关的易感基因

对无症状或无可触及结节的FNMTC家族成员定期进行甲状腺功能血清学检测及颈部超声筛查，以期及时发现，争取较好的治疗效果。对所有NMTC患者均需详细询问家族史，若发现家族成员中有2例或2例以上NMTC患者，应对其所有20岁以上的一级和二级亲属，尤其是女性，进行1次/年的甲状腺B超扫描筛 查。对腺瘤样甲状腺肿合并多发NMTC患者，即使无甲状腺癌家族史，也建议行家族性筛查。

由于FNMTC与散发性NMTC（SNMTC）患者的临床特征差异甚微，因此治疗策略基本相同。但与SNMTC相比，FNMTC发病年龄更早、侵袭性更强、多灶性和淋巴结转移率更高、复发更频繁。遗传性肿瘤共识建议：目前FNMTC治疗策略和SNMTC患者基本相同，FNMTC更容易发生淋巴结转移，在行手术治疗时需要常规清扫中央区淋巴结，当中央区淋巴结转移较多时，可加行侧颈部淋巴结清扫。

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