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转自：赛科希德
合理监测肝素类药物，既是科学也是艺术，直接关系到抗凝治疗的成功与失败。肝素类药物是防治血栓栓塞性疾病的常用抗凝药物，广泛应用于临床多个领域。然而，如何正确使用和合理监测这些药物，确保治疗的安全性和有效性，一直是临床医生关注的焦点。
近期发布的《肝素类药物临床监测专家共识》对肝素类药物的适应证、剂量、监测等方面进行了充分讨论，特别是明确了抗Ⅹa活性等实验室指标的临床应用方法。
本文将为您提炼这一共识的重点内容，帮助临床工作者更好地应用于实践。
实验室监测指标选择
共识强调，肝素类药物使用前及使用过程中应监测的一般项目包括但不限于血液动力学、肾功能、血红蛋白、血小板计数以及大便隐血。
血液动力学
血压、心率、组织灌注（血氧、血乳酸、尿量等）等血液动力学指标影响肝素类药物类型的选择，例如，血液动力学稳定的静脉血栓栓塞症（VTE）住院患者以LMWH 为治疗首选，血液动力学不稳定时，应使用UFH。
大便隐血
出血是抗凝治疗常见并发症之一。肝素类药物最常见出血部位为消化道，大便隐血监测可早期发现消化道出血。
血红蛋白
监测血红蛋白水平变化有助于评估患者出血风险、潜在出血的可能性及其严重程度。
血小板计数
初始抗凝方案的选择与血小板计数密切相关。UFH治疗期应监测血小板计数的变化，以便及早识别HIT。
肾功能
肌酐清除率（CrCl）<30 ml/min与经肾脏排泄的抗凝药物引起的出血风险增加有关。UFH主要由网状内皮系统清除和代谢，治疗剂量下，肾功能不影响该药物的清除；LMWH主要由肾脏清除，磺达肝癸钠则全部由肾脏清除，因此，对CrCl<30 ml/min的患者，建议避免使用磺达肝癸钠，可使用UFH。
这些基础评估能帮助医生全面了解患者情况，确定用药类型及剂量，评估用药风险。血小板计数监测尤为重要，因为肝素可能诱发肝素诱导的血小板减少症（HIT），这是一种由自身抗体介导的严重副作用。
普通肝素（UFH）监测
APTT（活化部分凝血活酶时间）是监测普通肝素抗凝效果的常用指标。共识强烈建议，应用APTT进行普通肝素治疗监测时，除了报告检测值，应同步报告APTT比值（即检测的患者APTT 与正常平均APTT的比值）。有条件的实验室，宜建立抗Ⅹa活性校正的APTT治疗范围。治疗剂量普通肝素必须监测，并根据抗凝活性调整剂量。
抗Ⅹa活性监测
共识指出，有条件的实验室应开展抗Ⅹa活性用于监测肝素类药物抗凝治疗，这有助于提高抗凝治疗有效性和安全性。在解释抗Ⅹa活性结果时，应综合考虑临床状况、潜在影响因素，必要时同时检测APTT和其他凝血指标。
抗Ⅹa活性测定已成为肝素类药物监测的有效手段，也是监测低分子肝素及磺达肝癸钠治疗的金标准。
相较于APTT，抗Ⅹa活性在监测UFH时具有以下优点：
01
抗Ⅹa活性有目前统一推荐的UFH治疗目标范围（0.3~0.7 IU/ml）
02
由于检测原理和方法学不同，其受到的检测前、中、后影响因素少于APTT和ACT
03
抗Ⅹa活性的检测可溯源到UFH和LMWH国际标准化物质，标准化溯源体系较完善；最后，有研究报道使用抗Ⅹa活性监测UFH治疗时，监测次数、剂量调整频度和整体治疗达标比例优于使用APTT监测方案。
抗Ⅹa 活性的另一优势在于可以监测LMWH，而APTT及其他检测项目则不适用。
通常情况下，LMWH 治疗无需监测，但在标准剂量或体重调整剂量不可靠的人群中，如儿童、妊娠、高龄（年龄>85岁）、极端体重（<40 kg 或 >144 kg）或 CrCl<50 ml/min 等特殊状况，使用抗Ⅹa活性可为LMWH 治疗提供参考，提高LMWH 抗凝的安全性和有效性。如需监测，一般于LMWH 给药后4 h采样检测抗Ⅹa活性峰值，根据LMWH的种类和给药频率确定适当的目标范围。抗Ⅹa活性的监测时机均为用药后4 h监测峰值水平。
ACT（活化凝血时间）
仅适用于特定情况下的高浓度肝素化监测、床旁监测（频繁且需快速得到结果）、抗Ⅹa活性或APTT检测无法及时获得等临床场景，必要时，可结合多种凝血指标综合判断。
ACT可快速检测中、高浓度肝素化样本（需特定试剂盒），是体外循环（CPB）抗凝监测的首选指标。其次，ACT还可用于体外膜肺氧合（ECMO）、介入手术、血液净化等需频繁且快速获取监测结果的场景。不同于抗Ⅹa活性和血浆APTT，ACT 检测的是全血样本，所受影响因素和临床场景更加多样。ACT与抗Ⅹa 活性、APTT之间相关性较差，也常出现难以解释甚至矛盾的结果。
其他监测指标
抗凝血酶相关检测：
肝素类药物主要通过增强AT的抗凝活性而发挥抗凝作用。遗传因素或各种获得性因素，如肝病、脓毒症、肾病综合征等，可导致AT 缺乏，这类情况通常需要更大剂量的肝素类药物才能使监测指标达到目标范围，这种现象称为肝素抵抗。AT活性降低是导致肝素抵抗最主要的原因之一，因此AT水平测定也是肝素类药物治疗监测的常用指标。
AT检测包括AT活性和抗原测定。先天性AT缺乏可分为Ⅰ型数量缺乏和Ⅱ型质量缺乏，Ⅰ型为抗原和活性水平均减低，活性水平通常低于70%；Ⅱ型为活性减低而抗原水平正常，或活性正常但活性与抗原之比减低。由于抗原检测可能漏检Ⅱ型 AT 缺乏，临床上首选AT活性检测，当活性正常但临床高度怀疑AT缺乏时，需要考虑进行抗原检测。
整体凝血试验，包括各类黏弹性试验和凝血酶生成试验（TGA），可用于UFH抗凝效果监测，以及UFH残留、过量、逆转、抵抗等的快速评估。
不同肝素类药物的监测要点
普通肝素（UFH）
治疗剂量UFH必须监测，并根据抗凝活性调整剂量。大剂量使用（如PCI术中、体外循环[CPB]）采用ACT监测，其他情况（如ACS或者VTE的治疗）可以选择经抗Ⅹa校正的APTT或者抗Ⅹa活性。
治疗剂量的UFH主要用于急性冠脉综合征（ACS）、VTE 等的抗凝治疗，此时要求的目标浓度（抗Ⅹa活性）约为0.3~0.7 IU/ml。 以往治疗剂量的UFH 多采用APTT 秒数或者按照APTT比值监测和调整剂量。
与APTT 不同，抗Ⅹa活性检测影响因素少，结果变异小，达到目标范围更快，达标率更高，可减少监测和剂量调整的次数，但尚不清楚是否减少血栓和出血事件发生率。有条件的实验室应考虑使用抗Ⅹa活性监测并调整UFH剂量。
应优先考虑使用抗Ⅹa活性的情况：
12岁以下儿童，重症患者，存在狼疮抗凝物，妊娠期间，接触激活因子（因子Ⅻ、激肽释放酶原、高分子激肽原）缺乏，可疑肝素抵抗（24 h需要 UFH>35 000 IU，或总日剂量超过按照体重估计的需求），AT缺乏， UFH清除增加（如急性炎症），同时使用抑肽酶或者硝酸甘油，弥散性血管内凝血（DIC）等凝血病。
经皮冠状动脉介入治疗（PCI）对UFH水平要求较高（1~5 IU/ml），APTT对于高UFH水平的监测不够准确（测定值过高），因此多采用ACT监测UFH用量，CPB也推荐使用ACT 监测。
PCI术前静脉推注 UFH 70~100 IU/kg，然后调整静脉滴注剂量，以达到 APTT60~80s（相当于抗Ⅹa活性0.3~0.7 IU/ml），术中则根据ACT值和手术时间指导追加剂量。一般在UFH 给药后10~ 15 min进行首次ACT监测。根据首次ACT结果，每30min 监测一次，必要时追加静脉注射UFH，以确保ACT值在目标范围内。与血浆APTT和抗Ⅹa活性不同的是，ACT 为床旁全血测定，方法比APTT简化，使用床旁仪器可及时调整UFH剂量。
PCI术中应采用ACT监测UFH 抗凝水平，如手术时间较长，应根据ACT监测结果追加UFH。
对于体外循环（CPB）中应用UFH抗凝，共识建议首次给药剂量300~400 IU/kg，并采用ACT监测，目标值为480秒以上（硅藻土法）。CPB期间每隔30~60分钟监测一次，并根据ACT监测值间断追加UFH。
UFH是ECMO最广泛应用的抗凝剂，但是UFH存在量效关系个体差异较大、药代动力学影响因素多和可能发生HIT的缺点。临床可选择ACT、APTT或抗Ⅹa活性用于ECMO的UFH抗凝强度监测。由于ECMO 期间多合并血小板计数减少、纤维蛋白原水平降低、凝血因子缺乏、AT水平降低，还应定时监测多个凝血指标以优化抗凝管理。
ECMO采用UFH抗凝，建议ACT目标值为160~200 s，APTT 目标值为基础值的1.5~ 2.5倍，抗Ⅹa活性目标值为0.3~0.7 IU/ml，可根据患者出血和血栓风险调整抗凝目标值，并积极监测及纠正其他凝血指标（强推荐）。
在血液透析和连续性肾脏替代治疗（CRRT）中
血液透析通常采用连续性静脉注射UFH 抗凝，一般首剂量20~ 40 IU/kg，此时抗Ⅹa 活性目标值 0.5 IU/ml，维持剂量10~20 IU/（kg×h），此时抗Ⅹa活性目标值 0.25 IU/ml，血液透析结束前30~60 min停用UFH； 也可采用间歇静脉注射法，一般首剂量20~ 40 IU/kg，每1 h追加剂量10~20 IU/kg。出血风险高的患者应依据患者的凝血状态调整剂量。
通常在启动CRRT 2~4h复查APTT，一般将APTT维持在正常值的1.5倍。如未达标者，需每4~6 h监测APTT，据此调整 UFH 用量，APTT 达标后可延长至每12 h监测APTT，此时抗Ⅹa活性目标值应维持在0.3 IU/ml。但若患者的 APTT 基线值本身明显延长（如有凝血功能障碍的患者），也可以依据TEG肝素酶对比实验，以R/Rh比值1.5~2.0倍选择UFH剂量 。UFH严重过量时可考虑使用鱼精蛋白拮抗。
没有出血性疾病和出血风险的患者进行血液透析可采用UFH 抗凝，通常首剂量20~40 U/kg，每小时维持剂量 4~8 U/kg；
CRRT可采用UFH抗凝，应根据患者出血和血栓风险动态调整抗凝剂量。
由于儿童独特的生理特点，在血栓形成的流行病学和病理生理、凝血系统的生理、抗栓药物药理学的影响等方面，儿童与成人存在着很大的差异。虽然APTT和抗Ⅹa活性均可用于监测儿童UFH抗凝治疗，但APTT易受儿童人群中常见的因素影响，如一过性抗磷脂抗体、FⅧ水平升高（>250 %）、纤维蛋白原升高或全身炎症等。因此，抗Ⅹa活性是监测儿童UFH 抗凝治疗的首选方法。
共识强调12岁以下儿童患者推荐用抗Ⅹa活性监测UFH抗凝效果，目标0.35~0.7IU/ml
低分子肝素（LMWH）
根据LMWH的药代动力学特点，无需常规监测抗Ⅹa活性，但体重过高或过低、妊娠期、肾功能不全等患者，需根据抗Ⅹa活性进行安全性评估或调整剂量。
由于LMWH的分布以体重为基础，肥胖可影响药物分布和药代动力学，但关于肥胖患者的剂量调整尚未达成共识，增加肥胖患者 LMWH 预防剂量可降低VTE事件发生。肥胖患者接受 LMWH 治疗，不推荐常规监测抗Ⅹa活性。
使用LMWH进行血液透析过程中抗Ⅹa活性应维持在0.5~1.0 IU/ml，且下机时应大于0.3 IU/ml。
CRRT过程中使用LMWH抗凝需监测抗Ⅹa活性，以保证疗效和安全性，建议抗Ⅹa活性的目标值为0.25~0.35 IU/ml。
老年患者对LMWH的敏感性较高，可能增加出血风险，因此，在老年患者（>75岁）使用LMWH时，需要根据患者的具体情况调整剂量（治疗剂量一般为正常的3/4），并密切监测抗Ⅹa活性，以确保疗效和安全性。
当使用治疗剂量的LMWH 时，CrCl<30 ml/min的患者出血风险是CrCl>30 ml/min组的2.25倍。因此，对于CrCl<30 ml/min 的患者，需要根据抗Ⅹa活性调整 LMWH的剂量或给药频率（治疗剂量一般改为每日1次给药，每日总剂量为正常的1/2），以降低出血风险。对于CrCl 在 30~50 ml/min之间的患者，可能需要减少LMWH的剂量或延长给药间隔，并监测抗Ⅹa活性以指导剂量调整。《中国血栓性疾病防治指南》、《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》均明确提出对于肾功能不全者，若应用LMWH需减量，并监测血浆抗Ⅹa活性。
老年和肾功能不全患者在使用LMWH时需注意剂量调整和监测，结合CrCl和抗Ⅹa活性调整LMWH的用量或给药频率。
LMWH不通过胎盘及不经过乳汁分泌，可较安全地用于孕期抗凝。对于需要预防和治疗VTE 的孕妇，使用 LMWH 治疗能降低血栓事件风险，不良反应如出血等发生率较低。使用预防剂量 LMWH的孕妇不推荐常规监测抗Ⅹa活性。
对于植入心脏机械瓣膜使用LMWH抗凝的孕妇，应当在药物峰值（给药后4~6 h抽血）监测抗Ⅹa活性达到目标范围1.0~1.2 IU/ml （二尖瓣和右侧瓣膜）或0.8~1.2 IU/ml（主动脉瓣），药物谷值监测（下次给药前）抗Ⅹa活性>0.6 IU/ml，每日监测直到达到目标范围后每周监测。
妊娠女性无特殊基础疾病或特殊并发症，使用预防或治疗剂量LMWH时，无需常规监测抗Ⅹa活性。植入心脏机械瓣膜使用LMWH抗凝的孕妇，建议根据体重和药物峰值及谷值抗Ⅹa活性调整剂量。
磺达肝癸钠监测
磺达肝癸钠用于预防VTE和治疗ACS的剂量为2.5 mgqd（>50 kg），用于治疗VTE的剂量为5mgqd（<50 kg）、7.5mgqd（50~100 kg）和 10mgqd（>100 kg）
在使用磺达肝癸钠治疗VTE时，对于CrCl<50 ml/min的患者用药剂量应当减半或监测抗Ⅹa活性，美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局建议CrCl<30ml/min 的患者禁用磺达肝癸钠，中国国家药品监督管理局则建议 CrCl< 20 ml/min 的患者禁用。研究发现，在使用磺达肝癸钠的肥胖患者中（体重指数>40 kg/m或体重> 120 kg），抗Ⅹa活性随着体重指数或体重的增加而降低，因此肥胖患者需监测抗Ⅹa活性调整治疗剂量以达到抗凝目的。
监测磺达肝癸钠的首选实验室指标是抗Ⅹa活性。磺达肝癸钠在给药3 h后达到稳定的血药浓度，因此需在给药3 h后采血（峰值稳态血药浓度）。
使用预防或治疗剂量的磺达肝癸钠的患者，无需常规抗Ⅹa活性监测，但在肥胖、肾功 能不全患者中建议监测抗Ⅹa活性。
肝素抵抗与HIT处理
当考虑存在抗凝血酶（AT）缺乏或出现肝素抵抗时，建议检测AT活性水平，用于排查AT缺乏症及指导必要的替代治疗。建议选择基于Ⅱa（含牛凝血酶）或Ⅹa的发色底物法检测AT活性水平。
对于临床疑为肝素诱导的血小板减少症（HIT）患者，4T评分HIT低临床可能性的UFH暴露患者（≤3分），一般不建议进行HIT抗体检测。
对于HIT中、高临床可能性患者（4~8分），建议行HIT抗体检测。混合抗体检测建议选用较高判断阈值，IgG特异性抗体检测则建议选用较低判断阈值。
出血风险管理与逆转治疗
一旦发生肝素类药物相关的严重出血，应立即停止使用抗血栓药物，并尽快止血及维持血流动力学稳定。
推荐优先使用鱼精蛋白中和肝素类药物。鱼精蛋白的给药剂量应基于肝素使用时间计算。对于鱼精蛋白无特殊监测手段，但临床可通过观察患者出血情况及APTT的变化情况评价鱼精蛋白的逆转效果。
磺达肝癸钠无特效解毒剂，可使用FFP、PCC、rFⅦa甚至血浆置换逆转其抗凝作用。
这份共识为我们提供了详细的监测方案和目标值，帮助我们在临床实践中做出更加精准的决策。抗凝治疗是一把双刃剑，使用得当可以防治血栓性疾病，使用不当则可能导致出血风险。希望这份共识的解读能够帮助您在临床工作中更加得心应手，为患者提供更安全有效的抗凝治疗。
编辑 学术应用部 杜会潇
参考文献
[1]肝素类药物临床监测专家共识. 中华检验医学杂志
