引言
第64届美国血液学年会（ASH）将于今年12月10日至13日在美国新奥尔良举行。ASH年会是全球血液学领域最大、最全面的涵盖恶性与非恶性血液病学的国际盛会，多项血液系统肿瘤的重磅研究将在该会议上揭晓。在霍奇金淋巴瘤（HL）领域，关于一线治疗和复发难治HL的治疗有着许多新的进展，为当前未满足的治疗需求给出了方向。现有幸邀请到江苏省人民医院徐卫教授分享相关进展。
徐卫 教授
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）
教授、主任医师
血液科副主任、博士生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委，淋巴瘤学组组长
中国初保会血液淋巴瘤专委会主委
中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国女医师协会血液专委会常委
江苏省医学会血液学会副主委
江苏省医师协会血液病医师分会副会长
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委
江苏省抗淋巴瘤联盟主委
江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委
南京市血液学会副主委
一线cHL最新研究进展
口头报告：帕博利珠单抗联合化疗治疗新诊断、早期预后不良或晚期cHL：2期KEYNOTE-C11研究
731 Pembrolizumab and Chemotherapy in Newly-Diagnosed, Early Unfavorable or Advanced Stage Classic Hodgkin Lymphoma: The Phase 2 KEYNOTE-C11 Study
KEYNOTE-C11研究评估了帕博利珠单抗联合阿霉素、长春碱和达卡巴嗪（AVD）治疗未接受放疗的早期预后不良或晚期cHL患者的安全性和有效性，在此次ASH会议上公布了最新的中期疗效分析结果。研究共纳入146例患者，接受3个周期帕博利珠单抗治疗后进行PET2疗效评估，此后接受2个周期AVD治疗和PET3评估。PET3阴性患者（Deauville评分1-3）接受额外的AVD治疗，而年龄≤60岁的PET3阳性（Deauville评分4~5）患者则接受升级化疗方案。所有患者化疗结束后行帕博利珠单抗巩固治疗。结果显示，截至分析时，26%的患者在单独使用帕博利珠单抗的初始疗程后PET2评估达到阴性，68%的患者在初始化疗期后PET3评估达到阴性。该研究结果初步证实在新诊断、早期预后不良或晚期cHL的患者中，帕博利珠单抗联合化疗显示出有前景的抗肿瘤活性。
Brentuximab Vedotin联合化疗治疗新诊断、早期、不良预后的HL：延长随访，评估基线肿瘤代谢体积和PET2
730 Brentuximab Vedotin Combined with Chemotherapy in Newly Diagnosed, Early-Stage, Unfavorable-Risk Hodgkin Lymphoma: Extended Follow-up with Evaluation of Baseline Metabolic Tumor Volume and PET2
该研究是一项多中心试验，探索了维布妥昔单抗联合阿霉素、长春碱和达卡巴静（AVD）治疗初治HL患者的疗效，此次ASH上报道了该研究中基于基线代谢肿瘤体积（MTV）和PET2结果的扩展结果和预后评估。在纳入的117例患者中，116例完成了化疗。中位随访时间为4.6年，中位PFS和OS未达到，4年PFS率和OS率分别为93%和98%。在84例基线MTV评估患者中，高MTV组（n=43）与低MTV组（n=41）的4年PFS率分别为91%与100%（P=0.047）。14例（12%）患者PET2阳性，PET2阳性组与阴性组的4年PFS分别为79%和95%（P=0.02）。MTV-低/PET2阴性组（n=36）、MTV-低/PET2阳性组（n=5）、MTV-高/PET2阴性组（n=38）和MTV-高/PET2阳性组（n=5）的4年PFS分别为100%、100%、95%和60% （P=0.001）。该研究证实维布妥昔单抗-AVD方案具有良好的疗效和耐受性，并且评估了基于MTV和PET2进行分层治疗的可行性。
口头报告：纳武利尤单抗联合AVD在早期预后不良HL中的应用：GHSG II期随机Nivahl试验的随访分析
729 Nivolumab and AVD in Early-Stage Unfavorable Hodgkin Lymphoma: Follow-up Analysis of the Randomized GHSG Phase II Nivahl Trial
NIVAHL是一项Ⅱ期试验，在28个GHSG试验中心进行，纳入了109例首次确诊为早期预后不良的HL的患者，接受了AVD联合纳武利尤单抗（A组，同步治疗；B组，序贯治疗）一线治疗，初步的研究结果在此前进行了报道，此次ASH公布了3年随访结果。两组3年OS为100%，A组和B组3年PFS估计分别为98%和100%。总体上，没有发现新的不良事件，EORTC QLQ-C30量表评分随着时间的推移而改善，相关疲劳在治疗中短暂恶化，但随着时间的推移逐渐缓解。该研究是迄今为止规模最大的抗PD-1单抗用于HL的一线临床研究，证实了AVD联合纳武利尤单抗的出色疗效和良好的安全性。在NIVAHL研究的基础上，研究者即将进行的GHSG II期独立试验，旨在探索早期预后不良HL患者个体化免疫治疗的策略。
口头报告：晚期HL应答调节治疗研究（RATHL）的长时间随访证实了降阶梯和升阶梯化疗的安全性
315 Long Follow-up of the Response-Adjusted Therapy for Advanced Hodgkin Lymphoma （RATHL） Trial （CRUK/07/033） Confirms the Safety of Both De-Escalation and Intensification of Chemotherapy
该研究旨在探索FDG PET-CT用于指导HL患者后续治疗的可行性。研究纳入了1201例新诊断HL的成年患者，在ABVD化疗2个周期后（PET2）进行PET-CT检测，结果为阴性的患者随机分为ABVD组或AVD组，阳性患者应用BEACOPP-14或强化BEACOPP方案。中位随访时间为87.2个月，7年PFS率为78.2%，OS率为91.6%。PET2阴性后，933例患者被随机分配继续ABVD或AVD，ABVD患者7年PFS率为81%，AVD为79.2%（HR: 1.10），PET2阴性组7年的OS为93.3%。172例PET2阳性患者中，7年PFS率为65.9% ，7年OS率为83.2%。该研究结果证实，根据PET结果进行HL降阶梯和升阶梯化疗是可行的。
图1. PET阴性患者PFS和OS
局限期HL患者应用Brentuximab Vedotin + AVD序贯纳武利尤单抗巩固治疗的疗效
728 Frontline PET-Directed Therapy with Brentuximab Vedotin Plus AVD Followed by Nivolumab Consolidation in Patients with Limited Stage Hodgkin Lymphoma
这项研究是一项Ⅱ期多中心研究，纳入了83例经典HL患者，接受3个周期的维布妥昔单抗联合AVD（A+AVD），随后纳武利尤单抗巩固治疗8个周期。在65例完成A+AVD诱导并获得可评价PET检测结果的患者中，97%的患者为阴性。在接受了纳武利尤单抗巩固的患者中CR率为100%。在安全性方面，A+AVD与纳武利尤单抗不良反应较轻。该研究是迄今为止报道的最大规模的维布妥昔单抗联合纳武利尤单抗用于初治HL治疗的研究，在局限期患者中，A+AVD诱导治疗和纳武利尤单抗巩固治疗的安全性和临床疗效令人鼓舞。
口头报告：德国霍奇金研究小组（GHSG）Ⅲ期HD21研究探索cHL患者的治疗相关事件发病率
317 Treatment Related Morbidity in Patients with Classical Hodgkin Lymphoma: Results of the Ongoing, Randomized Phase III HD21 Trial By the German Hodgkin Study Group
GHSG HD21研究旨在探索应用维布妥昔单抗改造的eBEACOPP方案能够降低治疗相关事件的发病率（TRMB）。研究共纳入了1470例患者新诊断进展期HL患者，其中732例接受eBEACOPP治疗，738例接受BrECADD方案（维布妥昔单抗，依托泊苷，环磷酰胺，阿霉素，达卡巴嗪，地塞米松）治疗，两组分别有59%和42%报告了TRMB。eBEACOPP组中52%患者发生血液学相关TRMB，而BrECADD组为31%，红细胞和血小板输注比例也相较更低。两组中TRMB器官毒性分别为17%和19% （P=0.455）。总体而言，与eBEACOPP相比，使用BrECADD治疗的cHL患者TRMB显著降低。
复发/难治cHL最新研究进展
口头报告：Favezelimab（抗lag-3）+帕博利珠单抗在抗PD-1治疗后R/R cHL的开放标签1/2期研究的最新结果
316 Updated Results from an Open-Label Phase 1/2 Study of Favezelimab（anti–LAG-3）Plus Pembrolizumab in Relapsed or Refractory Classical Hodgkin Lymphoma after Anti–PD-1 Treatment
MK-4280-003研究探索了LAG-3抑制剂Favezelimab联合帕博利珠单抗在R/R恶性血液病患者中的疗效和安全性，前期曾报道该方案的初步结果，此次ASH上报道了该研究队列2的最新数据。研究分为安全导入阶段（第1部分）以确定推荐的2期剂量（RP2D），此后是剂量扩展阶段（第2部分）。队列2共纳入34例患者。最常见的（≥10%）TRAEs有甲状腺功能减退和恶心、腹泻和疲劳、关节痛和头痛，6例（18%）患者发生3/4级TRAE。中位随访19.0个月后，ORR为29% ，完全缓解（CR）3例，部分缓解（PR）7例；中位持续缓解时间（DOR）为19.4个月。中位无进展生存（PFS）为10.7个月，12个月PFS率为39%；中位总生存（OS）为25.7个月，12个月的OS率为91%。结果证实在抗PD-1治疗后病情进展的R/R cHL患者中，Favezelimab联合帕博利珠单抗治疗表现出持续的抗肿瘤活性和可接受的安全性。
口头报道：维布妥昔单抗、纳武利尤单抗、阿霉素和达卡巴嗪（AN+AD）治疗晚期cHL的单臂Ⅱ期研究的最新疗效和安全性结果（SGN35-027 Part B）
314 Brentuximab Vedotin, Nivolumab, Doxorubicin, and Dacarbazine （AN+AD） for Advanced Stage Classic Hodgkin Lymphoma: Updated Efficacy and Safety Results from the Single-Arm Phase 2 Study（SGN35-027 Part B）
SGN35-027研究是一项多中心Ⅱ期研究，Part B中维布妥昔单抗、纳武利尤单抗、阿霉素和达卡巴嗪（AN+AD）治疗cHL患者显示出初步疗效，此次ASH报道了该研究Part B的最新疗效和安全性结果。在接受治疗的57例患者中，CR率为88%，ORR为93%。12个月PFS率为93%。截至2022年5月2日，93%的患者缓解持续时间（DOR）达到12个月，92%的患者完全缓解持续时间（DOCR）达到12个月。在纳入的58例患者中，4例因TRAEs而提前停止治疗，74%的患者因TRAEs而进行了剂量调整，恶心、疲劳和周围感觉神经病变是最常见的TRAEs。该研究结果证实了AN+AD治疗晚期cHL的疗效与安全性。
口头报告：纳武利尤单抗联合ICE（异环磷酰胺，卡铂，依托泊苷）作为高危R/R cHL的首次挽救治疗方案
318 Nivolumab Plus ICE As First Salvage Therapy in High-Risk Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma
该研究团队前期报道了基于PET调整的纳武利尤单抗+/-ICE挽救治疗作为R/R cHL自体干细胞移植（ASCT）前桥接治疗的研究结果，本次ASH报道了该研究的队列B研究（非PET调整）结果，即纳武利尤单抗+ICE（NICE）的治疗疗效。研究纳入35例患者，其中32例已完成研究治疗（3例仍在治疗中），ORR为100%，CR率为88%。其中29例完成治疗的患者进行了ASCT，ASCT后中性粒细胞植入的中位时间为11天，血小板植入的中位时间为11天。整个队列（n=34）的1年PFS和OS分别为90%和100%。在规定治疗后直接接受ASCT的患者（n=22）中，1年PFS和OS均为100%。在安全性方面，不良反应均为1~2级，仅有1例患者在接受NICE治疗后出现3级呕吐。
图2. PFS结果
总结
cHL是一种少见的恶性肿瘤，一线治疗以传统放化疗联合为主，但仍存在未满足的临床需求。近年来，靶向和免疫治疗在cHL领域不断取得新的进展，在预后不良的早期患者、晚期患者中均取得显著疗效，为cHL治疗提供了新的治疗选择。此次ASH会议上，多项研究公布最新研究数据，为各种新的治疗方案提供了更充足的循证医学证据。cHL肿瘤微环境独特，为cHL的免疫治疗探索提供了生物学基础，基于PD-1单抗的联合治疗方案取得出色疗效。维布妥昔单抗是一种靶向CD30的抗体药物偶联物，近年来在cHL治疗中的多项研究获得成功，与PD-1单抗的联合为临床带来更多希望。
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审批号：MI-PD1-3894-CN
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